运动对肥胖小鼠脂联素及骨吸收影响的研究

（沈阳体育学院 辽宁 沈阳 110102）

前言

不平衡的饮食习惯和昼夜颠倒的生活方式，使肥胖日益成为严重的公共卫生问题。肥胖发病率在近些年逐渐上升。研究显示，我们国家肥胖症的人口数在世界排第一位，肥胖人口总数有近一个亿。大多数慢性病的诱因就是肥胖引起的，肥胖对骨吸收也有一定的影响，它们之间的生理关系比较复杂。阅读之前的相关文献发现，骨密度的增加是可以由肥胖引起的，肥胖可以使骨折的风险下降，使骨质疏松症的发生减少，有利于骨代谢。随着研究的深入，肥胖并不能预防骨质疏松的发生，肥胖人群的骨折发病率要高于正常人群，虽然其骨密度高，但相对骨密度较低，依然存在较高的骨折风险。因此，肥胖与骨之间的关系仍然是值得研究的。

1、肥胖对APN及骨吸收的影响

1.1、肥胖与APN

长期能量摄入大于消耗就会导致体内脂肪含量过多的堆积，即发生肥胖。脂肪组织会分泌大量具有生物活性的蛋白，在肥胖、骨代谢等生理病理状态中发挥重要作用。

APN是一种脂肪因子，它具有一定的保护作用。在体内，体质含量越高APN越低，相反，体质含量低APN表达高。APN被发现的时间是1995年，发现人是Scherer等，在小鼠的前脂肪细胞系的分化过程中，对它进行分离克隆发现的。人体内的APN分子量30KD。APN的关键部位和TNF-α相似，与胶原Ⅹ、Ⅷ、补体C1q高度同源。APN与肥胖有关，呈负相关。APN分泌来源是白色脂肪细胞，这个细胞比较容易受到肥胖的影响。有新的研究发现，APN与骨的形成吸收也有联系。

APN发挥作用是在脂质代谢和葡萄糖代谢中，主要通过与他的两个受体（AdipoR1/AdipoR2）。Ouchi等实验研究发现，人AdipoR1和人AdipoR2的表达与肥胖有关，在肥胖者体内它们的表达是降低的。APN的敏感性与肥胖有关系，肥胖发生其敏感性会下降。研究得出，肥胖患者的血浆APN表达量显著低于非肥胖者血浆APN。APN表达量与身体很多指标（BMI、腹内脂肪等）都呈负相关。有动物实验研究报道，肥胖大鼠减轻体重后，内脏脂肪中APN mRNA表达增加，说明肥胖相关疾病与体内APN表达密切。

AMPK与APN也存在联系。AMPK在APN对RANKL诱导的破骨细胞形成作用中，有重大作用。APN可以增加线粒体生物合成和呼吸，APN可通过 AMPK-PGC1α信号通路影响成骨细胞分化。以上研究表明，APN可激活AMPK信号通路，在成骨分化中。有文献报道，APN促进成骨分化来增加骨量，主要是由抑制破骨细胞形成造成的。APN与骨吸收之间有着密不可分的重要的作用，由此提示APN的表达变化，可能与骨质疏松症有关系。有关骨质疏松的研究中了解到，模型为APN基因敲除的小鼠，其骨组织中出现了一些改变，骨量丢失，骨密度降低，骨小梁减少，骨髓中脂肪增加。有离体实验研究发现，APN对骨的影响可能有两个方向，一方面可抑制破骨细胞形成，另一方面促进成骨细胞增殖。

在成骨细胞和破骨细胞中，APN及其受体AdipoR1均有表达，它可以影响成骨细胞与破骨细胞的活性及分化，通过不同的作用机制。APN对成骨和破骨的作用相辅相成。其对骨形成、骨吸收产生的影响可能与时间相关，同时与作用不同的位置也有关系。APN可以激活AMPK，AMPK对RANKL/RANK通路起反向调节作用，进而影响骨吸收过程，所以APN对调节骨吸收有着重要作用。肥胖状态下，低表达的APN能否通过AMPK/RANKL/RANK影响破骨？APN可能为骨代谢相关疾病提供一种潜在的治疗选择。

1.2、肥胖与骨吸收

骨是一个持续进行成骨细胞成骨、破骨细胞溶骨的骨重建器官。骨密度是反映骨形成和骨吸收平衡状态的重要指标，任何时期都可以说明。骨细胞数量与年龄有关系，根据年龄增长，成骨细胞的数量会减少，同时活性也随之降低，而破骨细胞的变化恰好与成骨细胞相反。成骨细胞通过表达RANKL和骨保护素（OPG）来影响破骨细胞的数量和活性。RANKL在成骨细胞表面表达，RANKL与位于造血前提细胞表面的受体RANK结合可刺激破骨细胞分化和成熟同时影响了成骨细胞在体内发挥作用。OPG是诱导受体，它由成骨细胞分泌，OPG与RANKL结合后，可以阻止RANK的活化，破骨细胞的分化和活化也会受到影响。有文献显示，女性绝经后，体内RANKL的表达会上升，与破骨细胞活性增强、骨吸收增加呈正相关。肥胖可通过TNF-α和IL-6等促炎因子的增加来影响骨吸收。破骨细胞的活性可以由促炎因子调节RANKL/RANK/OPG通路来刺激。RANK与RANKL的结合会促进骨吸收。

综上所述，高脂饮食通常会引起肥胖，肥胖对骨健康是不利的。肥胖会降低骨形成，是因为肥胖者体内脂肪细胞分化增强，进一步促进脂肪积累，成脂的分化增强，相应减少了成骨细胞分化。慢性炎症与肥胖也有关，肥胖患者的组织中、循环血液中促炎细胞因子水平均增加，通过影响RANK/RANKL/OPG通路的受体活性，促进骨吸收。当体内骨吸收超过骨形成时，就会导致骨量减少甚至骨质疏松。

2、运动对APN及骨吸收的影响

2.1、运动与APN

运动是降低体脂的有力形式，有关运动对APN的影响，不同学者做了相关的研究。有报道显示，体内APN在持续半小时的急性跑台运动后，其表达会有大幅度地提高，APN在持续半小时的急性跑台运动后恢复期则出现下降；另有动物实验表明，实验动物为大鼠，其在以游泳的有氧运动方式，运动9个周后，APN的水平会提高，大约提高到之前的1-2倍；在对人的研究中，研究对象为某大学的34名男性，他们是业余划船运动员，训练时间为8周，训练期间监测，发现其血清APN水平与训练前相比会有不同程度地上升。综上所述，无论是急性运动还是持续运动，无论是以人为研究对象还是以动物为研究对象，均可以使机体APN表达增加。

2.2、运动与骨吸收

运动作为一种健康的减肥选择，对骨骼的生长和发育有良性的影响，运动的应力刺激对骨的代谢也存在有利作用。可能是通过RANKL/RANK系统来实现的运动对骨的影响。Boreham等报道，运动方式是有规律的耐力运动，这样的方式能够增加骨量，而且非常明显，骨形成增强。Philippou等研究，采用离心运动的方式，在运动结束后一段时间，检测血中RANKL，发现其表达较运动前降低。也有研究显示，RANKL表达会在长时间运动后会升高，破骨细胞活动增强，导致骨微损伤。不同的运动时间和程度，对骨吸收的影响也不一样，Hind等报道显示，长期的大强度训练可能增强骨吸收，研究中，练习长跑的男女运动员，腰椎骨密度均比正常人低。

有运动就有能量的消耗，其中AMPK表达可能发生变化。有动物实验研究报道，实验对象为肥胖SD大鼠，运动方式为8周跑台训练，训练结束后，会提高其心肌细胞 AMPK活性。罗琳等文章中体现，前人研究时，实验对象为大鼠，运动方式是8周有氧运动训练，训练结束检测大鼠的海马组织，发现海马组织中AMPK蛋白表达增加。以上实验证明运动能增加机体AMPK的表达。

适宜的运动刺激可以使骨吸收作用减弱，可能是通过RANKL/RANK通路进行的，因为运动可以抑制RANKL的表达。同时，运动可以增加机体APN和AMPK的表达，因为APN可以上调AMPK，AMPK可以反向调节RANKL。所以，推测运动可能是通过APN-AMPK-RANKL-RANK来抑制骨吸收。

3、总结

肥胖是一个全球性的公共卫生问题，与许多代谢相关疾病密切相关，其中就包括骨质疏松症。RANKL/RANK通路是调节骨代谢，尤其是骨吸收过程的重要信号通路，目前关于这条通路的研究主要集中在运动对去卵巢鼠或正常人群的研究，关于运动干预对于肥胖状态下该通路的研究文献较少，本人接下来的研究可能在这方面提供一些帮助。

APN可以激活AMPK，AMPK又能抑制RANKL的表达，对破骨过程起负向调节作用。肥胖状态下，APN能否通过AMPK/RANKL/RANK影响破骨，运动干预对破骨的影响及与APN/AMPK/RANKL/RANK之间有怎样的关系，值得研究。