妊娠期妇女血浆纤维蛋白原生成和降解水平变化*

尹向飞 洪求义 梁小亮 彭赛亮 黄连江

血液凝固和纤维蛋白降解均是人体重要的生理功能，它们是既矛盾又统一的动态平衡关系，既防止血栓形成，又防止大量失血。妇女在妊娠期间有着特殊的生理过程，普遍认为其血液呈高凝状态[1,2]。但是纤溶系统是激活还是被抑制仍有争论[3,4]。若孕期有激活凝血的诱因存在，如血管损伤和循环淤滞，平衡被打破，则会比在非孕状态时更快形成血栓，最终发生血管内凝血[5,6]。有报道称，早产、胎盘早剥、产后出血等多种产科意外发生时孕妇凝血功能明显改变[7,8]。因此，评估孕妇孕期出凝血平衡的变化特征很有必要。纤维蛋白原(Fibrinogen, Fg)的合成和降解是维持机体凝血微环境稳定的重要环节之一。Fg是高凝状态的标志物之一，而纤维蛋白(原)降解产物(Fibrinogen Degradation Products, FDP)的含量则代表了机体纤维蛋白降解的活性。它们含量的变化可能预示机体出凝血平衡被破坏。

本文序贯观察了孕妇在妊娠期间和产后几种临床常用凝血指标，对其血浆Fg生成和降解的变化特征进行了初步分析，了解本地区孕妇在不同孕期出凝血平衡的变化特征，为产科临床决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组

选取2019-07—2020-07在厦门医学院附属第二医院产科建卡产检并住院分娩的96例25—35岁孕妇作为妊娠组，另选与妊娠组年龄分布相似的同时期非孕健康妇女30例作为对照组，所有人均知情同意。纳入标准：妊娠组以整个孕程以及产程顺利，单胎顺产或剖宫产，产后随访正常的对象纳入实验统计：(1)无妊娠期高血压和糖尿病；(2)无先兆子痫、子痫、子痫前期等严重产科并发症；(3)分娩前因各种原因住院不超过1周；(4)分娩孕周37-42周，分娩时出血量正常；(5)新生儿Apgar评分≥8分。本实验定义：孕早期(妊娠前12周)，孕中期(13-24周)，孕晚期(妊娠25-36周)，临产(分娩前1周内)，产后(产后4-9周)。孕周由主治及以上产科医师根据彩超结果确定。

1.2 检测指标和方法

1.2.1样本采集与处理：各检测指标均为晨间空腹采血，采血前未服用影响凝血功能的药物，用枸橼酸钠抗凝的3ml专用凝血管收集，3 000 g离心15min，提取血浆，2h内完成检测。

1.2.2检测指标和方法：活化部分凝血酶原时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、Fg等项目使用西班牙公司沃芬ACL TOP 700凝血分析仪及其配套试剂(批号：N0101344、N0100860、N0504102)检测(凝固法)，Fg采用PT演算法[9]。 FDP也用以上凝血分析仪，试剂为北京九强生物科技有限公司提供(批号：200415、200420)，采用胶乳增强免疫比浊法检测。以上项目室内质控品均购自美国BIO-RAD公司，批号：84610。血栓弹力图指标检测使用陕西裕泽毅医疗科技有限公司YZ5000型血栓弹力图仪。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 凝血因子活性的变化

与对照组比较，妊娠组APTT、PT时间在孕中期时开始缩短(t均>2.00，P<0.05)，TT于孕早期时开始缩短(t=4.50，P<0.05)；APTT、PT、TT水平孕中期至临产基本稳定(t均<0.72，P>0.05)，并均于产后恢复至对照组水平(t均<0.85，P>0.05)。见表1。

2.2 Fg和FDP浓度的变化

与对照组比较，妊娠组Fg在孕早期即开始增高(t=2.00，P<0.05)，孕中期以后又有明显增高，但从孕中期至临产未发现显著性差异(t均<1.73，P>0.05)，于产后下降，接近孕早期水平(t=0.69，P>0.05)；妊娠组FDP水平呈孕早期<孕中期<孕晚期<临产(t均>2.06，P<0.05)，产后下降，接近孕早期水平(t=1.60，P>0.05)；妊娠组Fg/FDP在整个孕期与对照组比较无显著差异(P>0.05)，见表1。

2.3 血栓弹力图变化

孕妇在临产时，血液凝固和纤维蛋白降解均是非常活跃的，此时的血栓弹力图检测对了解孕妇的血液凝固动态变化较有代表性。结果显示，孕妇临产时，凝血因子活性正常，血小板聚集功能增高，活性增强，血块强度稍高。见图1。

表1 不同组别各检测指标数据和统计资料

图1 妊娠组临产孕妇血栓弹力特征图

3 讨 论

生理状态下，机体内的凝血和抗凝因子始终处于一个动态平衡状态，血液在血管内流动而不发生血栓和黏滞。当血液凝固启动后，凝血酶通过级联放大活化，作用于Fg，形成纤维蛋白单体，继而形成血栓。因此，Fg被认为是高凝状态的标志物之一。同时，机体又通过活化的纤溶酶来对Fg和纤维蛋白进行分解代谢，生成FDP，可抑制血小板的聚集和释放反应，是维持血管通畅、阻止血栓形成的重要环节，是机体纤维蛋白降解活性的标志物之一。已有的研究中，发现孕妇纤溶酶原含量增高，但同时发现组织型纤溶酶原激活物含量降低以及它的抑制物含量增高，它们存在着既矛盾又统一的动态平衡关系[10]，虽然，生成纤溶酶的原料增多，但同时激活这些原料的活性物质是下降的，表明孕妇纤溶活性在妊娠期的变化是复杂和动态的。

本研究中，Fg浓度在整个孕期均显著高于非孕期，孕中期即已接近峰值并维持至临产，同时，它的降解产物FDP在整个孕期也有类似的变化，在临产时达到峰值，并且二者均于产后回落至接近孕早期水平。另外，孕妇APTT、PT、TT三项指标均在孕中期有明显的降低，并维持至临产，特别是TT在孕早期即开始降低，这些与已有的报道结果[11,12]相似。可见，一方面，妇女在妊娠期间凝血因子活性处于生理的高水平，并且能在产后即恢复至非孕期水平，提示其体内可能存在激活凝血因子的因素，或同时抑制凝血因子活性的因素受到抑制，此时机体处于高凝状态。这对于孕妇可能是一种生理性的保护机制，尤其是在分娩时可在胎盘剥离后起到快速止血的作用，预防大出血的发生，并利于子宫内膜的修复和再生[13]。另一方面，妇女在怀孕后纤溶活性显著增强，并维持高水平至临产达峰值，这样可以在血液呈现高凝状态的同时又不至于形成血栓堵塞血管，特别是胎盘血管，从而避免了不良妊娠结局。可以推测在整个孕期随着胎儿的发育，母体纤溶活性呈现总体上的持续增强，这对于维持正常妊娠是必须和重要的。还有可能随着胎儿的发育，母体生理负荷一直在增加，其对FDP的清除速度不断下降，从而使FDP在母体中累积，但是否如此还要进一步研究加以验证。

本研究中，虽然孕妇的多项凝血指标均与非孕对照组有着显著的差异，但Fg/FDP比值在妊娠和非孕时却未观察到显著的变化。故可以推断，妇女在妊娠这一定特定时期，机体血液凝固和纤维蛋白降解的平衡使Fg和FDP比值维持在一定的区间，一旦一方的活性被激活，另一方的激活滞后，则可使平衡打破，在一定时间内表现为血栓形成或是纤溶功能的亢进，具体表现为一个指标的迅速升高而另一指标变化不大或者降低，最终可能发生出血增多或者血栓栓塞。由于健康人体凝血因子具有很强的代偿能力，并且在体内受到的影响因素较多，APTT、PT、TT等常规的凝血因子活性筛查方法对于产科意外早期的预告可能不够灵敏。Fg和FDP是血栓形成和溶解的最有代表性的检测指标，它们是对体内复杂的凝血和抗凝血系统、纤维蛋白溶解和抗纤维蛋白溶解系统平衡变化的最终反映。Fg/FDP比值可能会对此时凝血平衡的预测更灵敏，并且可以实现常规大批量自动化的检测。本研究中，正常孕妇整个孕期，Fg/FDP比值均未观测到大于1500和低于100的结果，可以推测，过大或过小的比值可能提示机体凝血平衡已经发生了实质偏移，值得临床警惕。

随着血栓弹力图等分析总体止凝血平衡的方法出现，对于机体凝血状态有了更全面的整体把握。本文结果发现即使FDP远远高于非孕对照的临产期，也未检测到凝血平衡向纤维蛋白降解方向偏离，整体平衡未被打破，仅提示血小板聚集功能增高，活性增强，最终也未观察到不良的妊娠结局。而增高的FDP也可抑制血小板的功能，使血液维持一个微妙的止凝血平衡。

综上所述，妇女在妊娠期间，血液处于高凝状态，孕妇Fg和FDP均升高，机体在凝血活性增高的同时又有纤溶活性增高，增多的Fg和纤维蛋白单体会被降解，并在一定程度上抑制增高的血小板活性，使机体的凝血平衡维持一个稳态。本研究对顺利分娩的孕妇凝血指标进行了序贯观察，实验结果可以作为本实验室制定孕妇特异性参考区间的参考。但是否超过此范围的凝血和FDP等指标的异常变化就预示着严重的产科并发症或是产科意外，还需要继续研究。