基于脑肠轴理论探讨小儿厌食症与脑肠肽相关性研究进展

徐德勇，陆 韦

(1. 遵义医科大学，贵州 遵义 563003；2. 遵义医科大学附属医院，贵州 遵义 563003)

小儿厌食症是儿童常见疾病之一，是指学龄前儿童较长时间内食欲不振，饭量减少，甚至厌恶、拒绝进食等症状，可引起营养不良、贫血、佝偻病、免疫力低下和反复呼吸道感染等疾病[1]，城市高于农村,以独生子女家庭居多，发生率高达12%～34%[2]，其中在不同程度的厌食问题中发育正常的儿童中占25%～45%，发育迟缓的儿童占80%[3]，不仅对儿童生长发育、营养状态产生不利影响，而且对儿童智力发展、健康成长也能造成深远影响[4]。目前小儿厌食症的病因涉及多方面，机制复杂,主要和全身性疾病、微量元素缺乏、气候影响、喂养不当、药物影响及情绪等因素有关[5]，随着脑与胃肠之间相关性的深入研究，小儿厌食症发病机制的研究已经扩展到食欲中枢-脑肠轴-脑肠肽等前沿领域，食欲中枢-脑肠轴-脑肠肽作为食欲调节网络在小儿厌食症的发病机制中起重要作用，其中脑肠肽的表达异常，传递通路中的任何环节出现问题，均可能影响摄食中枢及胃肠功能，进而影响食欲，导致厌食，是小儿厌食发生发展的重要环节。本文将基于脑肠轴理论从瘦素、胆囊收缩素、血管活性肠肽、胃动素、胃泌素、β-内啡肽、胃饥饿素等方面探讨小儿厌食症与脑肠肽相关性，目的是多方面了解小儿厌食症的发病机制，为以后治疗厌食症寻找新靶药。

1 食欲中枢与小儿厌食症的关系

下丘脑中散在分布着下丘脑外侧区(LHA)、腹内侧区(VMH)、室旁核(PVN)及弓状核(ARP)等数个调节摄食行为的关键区，是机体的摄食中枢。王研等[6]通过正常儿童及厌食症儿童的颅脑核磁共振对比发现，厌食症儿童下丘脑LHA和PVN信号强度低于正常儿童，而VMN信号强度高于正常儿童，厌食患儿下丘脑促进摄食神经核团的功能降低，抑制摄食神经核团功能增强，进一步反映出LHA和PVN是促进摄食神经元，VMH是抑制摄食神经元。杜永平等[7]在动物研究中也发现降低厌食大鼠VMH神经核团对胃肠道传入的摄食信号的敏感性也能达到促进食欲的目的，从中枢水平证实了小儿厌食症的发病可能与下丘脑LHA、PVN、ARP和VMH密切相关。摄食行为的下丘脑关键区之间协同合作、相互影响，共同形成了一个复杂的食欲调节网络[8]。

2 脑肠菌轴与小儿厌食症

1979年Pearse等[9]指出胃肠道的小分子多肽类物质和脑内的肽类神经元在胚胎发生上共同起源于神经外胚层，使得大脑与胃肠道紧密联系在一起，联系大脑和胃肠道之间的双向环路称为脑肠轴。脑肠轴通过神经-内分泌-微生物代谢网络通路进行神经中枢与胃肠功能的相互调节，涉及中枢神经系统、肠神经系统和自主神经3个不同层次，能不断接收从肠道传递的传入食欲调节信号因子，并将各种信号整合后通过“下丘脑-垂体-肾上腺”传递到胃肠道内的各种靶细胞，调控胃肠道的蠕动和分泌[10]。进食障碍包括厌食症、暴食症和肥胖症在内的多种疾病的发病机制均有脑肠轴的参与。

肠道菌群作为脑肠轴重要成员,是肠道和大脑双向调节的重要途径，可能涉及神经内分泌通路、色氨酸通路、免疫系统等通路。王挺等[11]运用培养法发现非器质性厌食症儿童肠道中双歧杆菌、乳酸菌的数量低于正常儿童，而肠杆菌高于后者。蒋丽蓉等[12]采用特异性引物-PCR法发现幽门螺杆菌可引起小儿厌食症，以上研究表明厌食症患者的肠道存在菌群失调。国内学者运用微生态制剂(金双歧、双歧四联活菌片、枯草杆菌二联活菌片等)治疗小儿厌食症的有效率为77.5%～93.2%[13]。表明益生菌可以在一定程度上改善厌食症儿童肠道菌群的失衡。微生态制剂除了直接对胃肠道菌群产生作用外，还能通过影响“脑肠肽-脑肠轴-食欲中枢”，从而达到治疗小儿厌食症的效果。

3 脑肠肽与小儿厌食症

脑肠肽(BGP)是由大脑和胃肠道分泌的一些肽类分泌细胞，在中枢神经系统(CNS)、肠神经系统(ENS)以及自主神经(ANS)间传递，以此来实现脑-肠互动[14]。目前在大脑和胃肠道中发现有60多种，调控着脑-肠互动的各个环节，直接参与大脑情感认知与调节胃肠蠕动、感觉和分泌，具有激素及神经递质双重作用,既可以作为肽能神经释放调节介质或神经递质，又可通过旁分泌或内分泌释放内分泌激素刺激迷走神经或胃肠平滑肌，影响肠道菌群调节肠道内激素的分泌，改变胃肠功能，进一步影响食欲[15]。目前与食欲有关的主要包括瘦素、胆囊收缩素、血管活性肽、胃动素、胃泌素、β-内啡肽、胃饥饿素等，他们在外周或中枢神经的异常表达，影响着胃肠动力、肠道微生态失衡及食欲异常等。Desai等[16]认为，外周或中枢脑肠肽分泌紊乱均可影响食欲中枢功能活动，传递通路中的任何环节出现问题均可能影响食欲，导致厌食的发生，是小儿厌食发生发展的重要环节，不同脑肠肽的作用机制不同，但能够相辅相成，共同作用于小儿厌食症。

3.1抑制食欲的脑肠肽

3.1.1胆囊收缩素(CCK) CCK是由胃肠道细胞及中枢神经细胞共同分泌释放的脑肠肽，属于非胆碱能肾上腺素能物质，由28个氨基酸组成，主要存在于十二指肠、近端空肠及结肠中，是最先发现具有厌食作用的一种致饱激素，可作用于多种受体。其中对胆囊收缩素的厌食作用有影响的受体是CCK-A受体，通过作用于幽门及胃平滑肌CCK-A受体,迷走神经将反馈信号传入到大脑食欲中枢，直接产生致饱的效应[17]。同时，食欲中枢接受反馈后也能通过脑肠轴各种途径作用于胃肠道刺激胰腺分泌CCK，进而抑制胆囊和胃肠平滑肌收缩、抑制胃酸分泌、导致胃排空延迟，胃肠蠕动减弱，达到降低食欲.减少摄食的效果[18]。CCK一般在摄食后25 min内到达峰值，持续维持约3 h,在厌食症患儿中发现血浆CCK含量较正常儿童明显增高[19]。赵林涛等[20]通过小儿化滞健脾丸治疗小儿厌食症模型大鼠发现，治疗有效的厌食症大鼠血浆CCK含量明显下降，大鼠的进食量、体重、小肠蠕动率等均显著增加。邱静等[21]通过复方消化酶胶囊与肥儿合剂治疗小儿厌食症时发现，小儿厌食症得到治愈的同时，血浆CCK含量也明显降至正常。因此，可以认为CCK可以作为小儿厌食症的血清学指标，为今后使用血浆CCK相关拮抗剂缓解厌食症状提供理论基础。

3.1.2瘦素(leptin,LP) LP是由胃肠道脂肪细胞分泌释放的多肽类物质，是脑肠互动的重要信号物质，其异常表达可导致胃肠蠕动及消化功能减弱，产生早饱感，饭后出现胃排空延迟等胃肠动力障碍症状，对食欲及能量代谢起重要调节作用，具有促进脂酶生成、减少细胞色素C氧化酶及脂肪酸合成酶生成等作用，可抑制脂肪合成[22]。因此厌食症患儿常伴有消瘦等症状，通过对肥胖小鼠腹腔内注射LP后观察一段时间，可发现肥胖小鼠的体重明显减轻[23]。下丘脑VMH神经元参与调节摄食及能量平衡，保持体脂相对稳定[24]。Cardinal等[25]在下丘脑VMH神经元发现了LP相关作用靶点，在下丘脑VMH神经元中有表达的是大麻素1型(CB1)受体，通过小鼠删除CB1可以增加交感神经活性和脂肪分解来降低肥胖，促进LP的代谢作用。相反，在高脂肪饮食下，VMN神经元中CB1的缺乏会产生LP抵抗，减少脂质底物的使用，增加肥胖。厌食症患儿血清中可发现LP含量高于正常儿，进食后可降低，王利然[26]的研究表明，厌食症患儿血清LP水平明显高于正常儿童，推测LP在厌食症病程中具有抑制食欲、增加能量消耗、减轻体重等作用。

3.1.3血管活性肠肽(VIP) VIP是胃肠道及大脑神经元共同分泌的非胆碱能肾上腺素能物质，由28个氨基酸组成，属于G蛋白耦联受体,主要存在于胃肠道肌间神经丛及黏膜下神经丛，也在下丘脑、杏仁核、海马、纹状体和延髓等中表达，以黏膜下层最多，在胃肠道中主要起抑制胃肠道运动及胃肠道环形平滑肌的作用[27]。在肠神经元中释放后可导致胃电节律失常等胃肠动力减弱的表现，含量升高易舒张胃肠平滑肌，延迟胃排空、减缓胃肠蠕动，增强对肠道动力抑制作用，同时减少胃酸及促胰液分泌，进而降低机体食欲，到达厌食效果。VIP作为抑制性神经元,可以直接激活上皮隐窝细胞调节肠道对水、电解质的运输[28],与NOYU合酶作用能促进NO合成,间接引起消化道环形肌松弛[29]。血管活性肠肽B还在肠神经元释放后参与神经松弛反应的调控,研究表明厌食症患儿下食管括约肌VIP神经纤维高于正常水平[30]。

3.2促进食欲的脑肠肽

3.2.1胃动素(MTL) MTL是一种具有促进食欲的脑肠肽，由22个氨基酸构成，主要由十二指肠、胃窦及上端空肠的Mo细胞分泌,也少量分布在中枢及外周神经元中，与G蛋白耦联受体(GPR38)相结合，促进胃肠道平滑肌收缩及胃酸分泌，加快胃排空和胃肠蠕动，达到提升食欲、增加摄食的效果[31]。毛兰芳等[32]报道外周血清中MTL参与了消化间期胃肠道平滑肌的收缩及小肠分节运动，胃肠功能患者空腹外周血MTL水平明显低于对照组，MTL分泌下降能导致胃肠收缩功能减弱，蠕动减弱、胃排空延迟及Ⅲ期收缩减弱，使用MTL激动剂能促进胃肠平滑肌收缩，使得胃肠功能得到尽快恢复。神经组织中的MTL参与调节消化间期移行复合的运动，激发消化间期肌电活动Ⅲ相，通过影响消化间期复合肌电活动Ⅲ相,可以兴奋神经细胞上的膜受体，促进钙离子的内流，加快胃肠蠕动、加速胃排空，并且该运动可周期性的产生并向小肠远端传播, 缩短内容物在小肠的传送时间,也能通过加快肠道对水、电解质的运输,增加血容量，进而加速新陈代谢来促进食欲[33]。高翠云等[34]通过布拉氏等益生菌治疗厌食症患儿好转后MTL等脑肠肽含量会随之升高，证实了促进MTL等脑肠肽的分泌可改善厌食症患儿食欲。

3.2.2胃泌素(GAS) GAS是由胃肠道中的G细胞分泌的脑肠肽，主要分布于胃窦及十二指肠中，在胰岛D细胞、延髓迷走神经背核、肠神经元中也有少量分泌[35]。具有兴奋作用的脑肠肽作用于胃肠道血管平滑肌上的GAS受体上,通过兴奋与磷脂酶C耦联的G蛋白，产生三磷酸肌醇，同时增强迷走神经对胃肠平滑肌的兴奋作用，促进胃窦、食管下括约肌及胃肠平滑肌的收缩，降低胃体及胃底的收缩，加快胃肠蠕动及胃排空[36]。同时作为胃酸分泌的主要调节激素,通过刺激胃黏膜细胞的增殖和增生，与组胺、乙酰胆碱等共同刺激壁细胞分泌胃酸、胃蛋白酶及肠液等物质协助消化[37]。临床研究发现，大量厌食症患儿较正常患儿GAS水平明显降低，经益生菌、维生素等治疗后GAS水平明显升高[38]。在动物试验中，张明等[39]发现GAS含量在胃肠动力障碍模型大鼠明显降低，在治疗好转后GAS水平得到明显改善，从而表明GAS的分泌及释放参与了厌食症儿童食欲的改善。

3.2.3β-内啡肽(β-EP) β-EP作为一种重要的脑肠肽，主要存在于空肠及回肠等胃肠道中，还存在于下丘脑、垂体等中枢系统中，主要由下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素释放因子的调节，是吗啡类物质，通过对大脑阿片μ受体产生抑制作用来调节摄食活动，促进食欲。研究表明，厌食症患儿的血浆中β-EP浓度降低，可能与家属喂养不当可导致β-内啡肽的分泌失调有关。王红霞等[40]通过厌食症患儿与正常儿童对比发现，厌食症患儿血清β-EP明显降低，通过微生态制剂治疗后厌食症患儿血清β-EP明显升高。孙颖慧[41]通过联合应用双歧三联活菌散与葡萄糖酸锌发现厌食症患儿血清β-EP的水平显著提升，从而使食欲及食量明显改善。此外在动物研究中，通过ELSA法技术测定厌食症小鼠模型的脑肠肽含量时也发现，厌食症小鼠中枢及外周β-EP均降低[42]，进一步说明β-EP分泌及释放的减少会抑制摄食中枢，导致患儿摄食量下降。

3.2.4胃饥饿素(ghrelin) ghrelin最早是在大鼠的胃组织中发现的内源性胃肠激素，由28个氨基酸组成，主要分布于全部胃肠道，在中枢系统中则见于下丘脑外侧区、腹内侧区等调节摄食行为的关键区，是首个被确定的饥饿激素或食欲增强激素，因此又称作胃饥饿素[43]。对胃肠动力的调节主要起促进作用，主要通过激活促生长激素释放受体(GHS-R1a)在体内发挥作用，其受体GHS-R1a属于G蛋白耦联受体，在脑内的多个区域都有表达，参与能量代谢、刺激食量，增加体重，保护胃黏膜和增强心肌收缩力等，Ghrelin作为一个与生长和能量代谢密切相关的激素，与厌食症、肥胖、生长迟缓等疾病因素相关。罗西等[44]通过对幼龄厌食症大鼠血浆 Ghrelin水平进行测定，并与健康大鼠作对照，来探讨 Ghrelin水平与小儿厌食症发病及其胃肠动力改变的关系，结果发现幼龄厌食症大鼠血浆中 Ghrelin脑肠肽激素水平的下降与厌食症患儿存在有一定相关性。

4 小结与展望

综上所述，食欲中枢-脑肠轴-脑肠肽所组成的食欲调节网络在小儿厌食症的发病机制中发挥了重要作用，传递通路中的任何环节出现问题均可能影响食欲，导致厌食的发生。各种BGP的作用机制不同，在调节食欲时是单独作用还是存在某种相互协同或拮抗关系，各种BGP是由中枢神经系统产生并由大脑调控发挥作用的还是胃肠产生直接发挥作用或通过血脑屏障进入脑内发挥作用，还需进一步探讨。此外，不同脑肠肽具有多种亚型及作用位点，其相关位点的药物如受体激动剂或拮抗剂的应用将可能成为以后治疗厌食症的新靶药，给厌食症患者的治疗带来更多选择。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。