性早熟的中医研究进展

姜炜琦，罗世杰

(1. 陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046；2. 陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000)

性早熟(precocious puberty，PP)是近年来儿童常见的内分泌疾病之一。通常认为女孩在8岁之前、男孩在9岁以前出现第二性征即为性早熟。性早熟按发病机制和临床表现分为3类：中枢性即促性腺激素释放激素依赖性性早熟、外周性即非促性腺激素释放激素依赖性性早熟和部分性性早熟即单纯性乳房早发育[1]。近年来，性早熟的发病率逐年上升、发病年龄更加趋于低龄。中国九大城市女孩第二性征发育和初潮年龄调查显示，19.57%的女孩在8岁前就开始出现乳房发育[2]；中国城市儿童性早熟现状的调查研究显示，以性早熟就诊患儿年龄≤7岁的女童达到32.49%、<9岁的男童占10.31%[3]。PP通过促进性发育及骨骼成熟，最终可影响患儿的身高致其成年后身材矮小，易对患儿的心理发展产生负面影响[4]；同时，患儿因与同龄正常儿童的外表差异而产生焦虑、抑郁等情绪也会严重影响其生活质量[5]。目前国际公认治疗PP最有效的药物仍为促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)；近些年芳香化酶抑制剂对本病的治疗也有较多应用与研究[6]。单独以西医治疗本病多作用过强且价格昂贵，而且有报道指出，长期服用大剂量GnRHa的患儿可出现骨质疏松、股骨头滑脱等现象[7]；多数病情较轻或病程在早中期的患儿以中医治疗或中西医结合治疗效果显著，不良反应相对较少[8]。本文就近年来中医药辨治性早熟的研究做一概述。

1 病因病机

中医古籍中没有与“性早熟”相对应的病名，大概与古时生活质量普遍不高、对外形体貌不甚在意等有关。也有部分学者认为本病可根据临床症状归为“乳疠”范畴[9-11]，始见于《疮疡经验全书·卷二》。《素问·上古天真论篇》云：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子。”提示本病与冲任关系密切，这也是后世研究本病的理论基础和重要依据。

叶进以李中梓的脾肾互赞理论为基础，认为儿童性早熟的病因不外乎先天不足及后天失调，因为人体的生长发育与生殖功能以脾肾为根基，故此类患儿在病理上本就易出现生殖发育提前[12-13]。并且将性早熟的病机分为脾失健运，酿生痰湿；肝阳偏亢，郁久化火；肾阴不足，相火亢盛；认为肝肾不足、相火亢盛、肝经郁热导致的肾之阴阳失衡是导致儿童性早熟的内在根源；患儿饮食不节导致痰湿内生，郁久化热，痰热交作是性早熟的主要致病因素。蔡艳阳等[14]认为儿童性早熟与郁证关系密切，本病患儿多伴有易怒急躁或许与此有关。气郁不行则津停酿痰，气郁化火则炼液为痰，痰凝于上则见乳房硬结，若肝火迫血妄行于下则见月经早至；若情志抑郁则会使各脏腑功能失调，最终导致相火妄动、冲任失调，天癸早至。国医大师柴嵩岩认为“肾生最先”但“肾足最迟”[15]。小儿因其稚阴未长，故肾阴不足以制阳，在病理上易出现阴阳失衡；而肾气封藏未足，相火即病理启动，化生“天癸”，扰动血海，迫使天癸早至。而此病理启动必然会削弱正常生长发育的力量，这也是此类患儿常常表现为虚火上炎的根本原因[10]。

杨文庆等[16]使用证素辨证的方法对61例特发性中枢性性早熟(ICPP)女童的四诊信息进行分析，结果显示该病的病位和病性证素积分从高到低排列分别为肾、肝、脾、肺、心和阴虚、热、湿、痰；中医证素兼夹证研究提示大多数患儿均有阴虚火旺证的表现。而对于平和体质的性早熟患儿的分析显示，因其脏腑病位及病性均未提示具有可分析的中医病理变化，故如何对此类患儿进行中医辨证需要进一步探究。

2 中医治疗

2.1用药规律 刘志伟等[17]对1979—2018年的104篇关于性早熟治疗的文献进行数据挖掘分析后，发现在用药频次方面，滋阴降火类中药如知母、黄柏、牡丹皮等药物占据明显优势地位；疏肝解郁、养血安神类药物使用频次也较高。在药物配伍方面，经过组合分析，发现归属肾经的药物配伍为治疗性早熟的核心药对。李康健等[18]关于性早熟的中药用药规律的数据挖掘研究结果与前文结果相似，提出性早熟的中药处方多以知柏地黄丸为主方加减。

在治疗方面，柴嵩岩认为除了抑制其过早的发育外，处方必须建立在不影响其后生长发育的基础上，故用药常兼酸敛固涩之品如牡蛎、乌梅等[10]。他提出女子“一七”性发育不成熟，“二七”虽性发育相对成熟但仍处于早期，故此二期均忌兴阳；但“一七”可用苦寒之品清泻相火，无需担心影响患儿正常发育，“二七”患儿则因为天癸将至，应慎用苦寒之品，以免苦寒伤肾，影响卵巢正常发育。

2.2辨证施治

2.2.1肾阴亏虚，相火亢旺 肾藏精，主人体生长发育与生殖，小儿脏腑娇嫩，肾气未充，若肾阴不足，无以制阳，则极易出现阴阳失调，加之长期摄入过量营养及其他含有性激素的食物、药物，则又进一步加重阴阳失衡之象，导致相火亢旺、天癸早至。傅倩云等[19]通过收集知柏地黄丸辅助治疗儿童中枢性性早熟的随机对照研究文献进行有效性与安全性的系统评价，结果显示知柏地黄丸辅助治疗中枢性性早熟(CCP)的临床疗效优于GnRH-a单独治疗；并且知柏地黄丸联合大补阴丸治疗对于身高增速的疗效十分明显；知柏地黄丸联合GnRH-a对于抑制骨龄增长并无优势，但对于抑制性激素分泌方面疗效较好；同时其数据显示联合知柏地黄丸治疗时不良反应发生率更低。梁家红等[20]对大补阴丸添加治疗儿童中枢性性早熟的文献进行meta分析，数据显示联合大补阴丸治疗对于患儿LH、E2的降低作用明显优于单纯西药治疗，但对FSH的作用不确切。

张亦群等[21]使用中医序贯疗法治疗ICPP女童，观察疗效及其对患儿青春进程、骨骼发育的影响。中医治疗第一阶段服用滋阴泻火方(生地、炙龟甲粉、黄柏、知母、玄参、牡丹皮、泽泻、龙胆草)时间(2.8±0.3)年；第二阶段服用益肾填精方(熟地、龟板胶、仙灵脾、鹿角胶、菟丝子、山茱萸、当归、枸杞子)1 年；对比西医治疗第一阶段使用甲地孕酮，第二阶段不服用药物。结果显示中药组性激素水平、骨密度、骨钙素等均低于同期西药组，最终身高预测值则高于同期西药组，认为该中医序贯疗法方案能有效减缓性早熟儿童青春发育进程，保护患儿的生长潜能，并能改善最终身高。蔡成思[22]针对浙南湿盛之地容易夹杂痰湿的发病特点，以知柏地黄丸加蒲公英、柴胡、牡蛎、浙贝母及紫草，并以50例知柏地黄丸加减颗粒治疗的ICPP患儿与50例醋酸曲普瑞林治疗的患儿对照，并设20例健康儿童空白对照，结果显示：颗粒组不仅可以降低ICCP患儿过高的性激素水平，并且患儿治疗后的血清骨代谢骨密度及血清骨代谢指标均接近空白对照组健康儿童的水平，并且明显优于西药治疗组，故认为知柏地黄加减颗粒不会增加对骨质代谢的不良反应，在临床上较GnRHa制剂更加安全。

2.2.2肝气郁滞，结而化火 肝藏血，主疏泄，小儿肝常有余，加之调节情绪能力差，易因情志不畅导致肝失疏泄，肝气郁而化火，由于“乙癸同源”，若肾阴不足，水不涵木，则使肝火愈发炽盛。石艳红等[23]针对岭南地区潮湿热盛的气候特点，以及岭南人民因常年饮用凉茶而多脾肾偏虚的体质特点，以滋肾疏肝为治则，以具有地方特色的早熟方(风栗壳、荔枝核、芒果核、 炒龟板、女贞子、旱莲草、生地黄、 牛膝、泽泻、知母、黄柏、佛手、川楝子、山药、甘草)治疗女童ICPP；方中以广东特色药材荔枝核、风栗壳、芒果核等为主药疏肝行气散结，全方酸涩并用，共奏滋阴补肾疏肝之效；该方对阴虚兼有肝郁化火证型者临床有效率为92.5%，且在改善患儿乳房硬结大小及急躁易怒、胸胁闷痛等症状作用显著，且治疗中未发现不良反应。

尹蔚萍等[24]用自拟疏肝泻火方(逍遥散合二至丸加减：柴胡、当归、白芍药、茯苓、白术、薄荷、墨旱莲、女贞子、夏枯草、穿山甲珠、甘草)治疗36例性早熟女童，西医疗效和中医证候疗效的总有效率均达到90%；而后又通过性早熟大鼠模型探索本方的作用机制[25-27]，发现该方可以降低下丘脑KISS-1 mRNA、G蛋白偶联受体54(GPR54)mRNA、GnRH mRNA和垂体GnRH-R mRNA 的表达水平，认为疏肝泻火方对性早熟的治疗可能是通过该路径减少下丘脑GnRH分泌，抑制性腺发育，延缓HPG轴启动；同时发现该方能通过降低血清中生长激素、胰岛素样生长因子-1及骨钙素的浓度达到减缓性早熟患儿骨龄增长过快的作用。

陈格格[28]在柴胡疏肝散的基础上，加用夏枯草、海藻、郁金、昆布、橘核、荔枝核等软坚散结、化痰之品，与醋酸曲普瑞林分别治疗女童ICPP，结果发现柴胡疏肝散加减与曲普瑞林的治疗效果无显著差异，但中医辨证治疗对患儿肝火亢旺之急躁易怒、便秘等中医症候改善效果显著优于西药组，认为中医对于患儿性情调理等方面有明显优势。丹栀逍遥散加减方、夏枯草消乳方等治疗性早熟患儿也取得了满意疗效[29-31]。

2.2.3脾虚湿滞，痰热互结 脾主运化，为后天之本，小儿脾常不足，若多食肥甘厚腻而鲜少运动，或盲目进补，则脾气易伤，脾胃运化功能失调，水湿内停，积而为痰，若痰湿之气下流于肾，使肾气闭塞，可导致虚火上泛。赵鋆等[32]认为多数性早熟患儿呈现痰湿体质，表现为形体丰腴、嗜食肥甘，舌红苔腻等痰热互结证，以二陈汤加味之早熟方(茯苓、制半夏、甘草、山慈菇等)、抗早二号方(茯苓、制半夏、甘草、山慈菇、生麦芽、柴胡、海藻、昆布等)对比治疗痰热互结型性早熟患儿，发现两方均能显著改善患儿的临床症状及体征。任娟[33]以中药抗早2号方(陈皮、半夏、茯苓、知母、黄柏、生地黄、浙贝母、海藻、紫草、生山楂)用于痰湿壅滞型性早熟患儿的治疗，结果显示该方对患儿全身证候改善明显，并能有效延缓骨龄成熟。向正可等[34]以加味苍附导痰丸联合醋酸亮丙瑞林对比醋酸亮丙瑞林用于93例脾虚痰阻型ICPP女童的治疗，结果显示联合组总有效率为93.48%，明显高于西药组(70.21%)，并且患儿经治疗后患儿的预测成年身高及生长速度等均明显高于西药组。

曾育敏等[35]强调“消”法在脾虚痰热型性早熟患儿治疗中的重要作用，并报道了1例以消痰化脂法治疗的性早熟患儿；该方由土茯苓、茯苓、白术、黄柏、知母、生地黄、牡丹皮、荔枝核、浙贝母、山楂、荷叶、甘草组成，除滋阴补肾、益气健脾外，更加以山楂、荷叶等意在借“消”法使痰化气顺，天癸缓至。

2.2.4其他治法 一项韩国的临床研究观察了22名使用调经成长汤(薏苡仁、茵陈、莪术、姜黄、陈皮、枳实、猪苓、藿香、连翘、苏叶、酸枣仁)治疗2年以上的性早熟患儿，结果显示接受草药治疗的女童从乳房发育到初潮的时间为(39.95±10.58)个月，青春期较未接受治疗的性早熟女童延迟5～19个月；与接受GnRH-a和生长激素平行疗法的患儿相比，接受调经成长汤治疗的女童在乳房发育和月经初潮之间的平均生长身高更高；同时，这些接受调经成长汤治疗超过2年的患儿肝功结果均未见异常[36]。

2.2.5外治疗法 近些年也有学者进行关于中医外治法治疗儿童性早熟的研究。徐珊珊等[37]使用耳穴压丸联合口服化痰散结之早熟方治疗痰热互结型患儿31例，耳穴压丸取肝、脾、肾、内分泌、内生殖器，结果显示联合治疗能有效改善中医证候并提高身高生长速度，延缓骨骼生长，且疗效优于单纯使用中药治疗。褚艾妮等[38]观察小儿推拿联合中医辨证内服中药治疗乳房早发育女童32例， 推拿选择运内八卦、推四横纹、揉丰隆穴配合拍打胆经，证实小儿推拿结合辨证中药治疗能有效改善单纯乳房早发育女童的症状，达到治疗目的。

2.3性早熟的预防——从体质辨识到中医健康管理 近些年，随着儿童医疗越来越走向以预防为主的健康管理模式，关于性早熟的预防也常被提起。琚玮等[39]认为，儿童性早熟的预防应从一般作息调养、调摄饮食、体魄锻炼、药膳、膏方、针灸按摩、耳穴等多种方法进行探索。有研究表明，性早熟儿童的体质确实存在偏颇，而这些偏颇体质会导致其对相应病邪明显易感，故纠正患儿的偏颇体质在性早熟的防治中十分重要；同时，应依据患儿不同的体质特点，个性化、多角度对患儿进行调护[40-41]。

3 结 语

中医药辨治儿童性早熟已被大量临床实践及医学试验证实有效，性早熟属于儿童慢性病，需要长期服药，而中药汤剂往往口味欠佳，如何使患儿坚持服药是一个亟待解决的问题。关于中药治疗儿童性早熟的药理机制研究较少，今后应通过效验方的药理药效学研究为中医药辨证治疗儿童性早熟提供更多循证医学证据。关于性早熟儿童的健康管理，因不同医家对性早熟儿童的体质辨识有不同看法，基于体质辨识的管理模式尚需探索统一标准；或可基于“互联网+”儿童医疗健康服务系统探索个性化、动态、全程的线上线下相结合的管理模式。相信今后儿童性早熟的防治能真正发挥出中医药的特色。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。