PI3K/Akt/mTOR信号通路与多囊卵巢综合征患者子宫内膜癌的发生机制研究

张多加，陈靖馨，李慕白

(1. 黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2. 黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是集生殖障碍与代谢异常于一身的内分泌代谢性疾病，是育龄期女性无排卵性不孕的主要原因。患者常出现内分泌代谢紊乱，约75%的PCOS患者伴有胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和高胰岛素血症(hyperinsulinemia,HI)[1]。子宫内膜癌(endometrial cancer，EC)在女性癌症发病率中高居第6位，占比5%[2]。多囊卵巢综合征(PCOS)通常被认为是发展为Ⅰ型子宫内膜癌的一个重要的风险因素[3]。流行病学调查显示[4]，PCOS患者发生子宫内膜癌的比例是正常女性的3倍。尤其是年轻的PCOS妇女发病风险增加[5]。患有子宫内膜增生症的PCOS患者发生子宫内膜癌的比例是非PCOS的女性的4倍[6]。肥胖、2型糖尿病[7]和高胰岛素血症[8]是子宫内膜异常增生或癌变的重要危险因素。磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B，Akt)通路是经典的胰岛素信号通路，与人体糖代谢过程密切相关，此通路在PCOS患者子宫内膜中常出现异常表达。本文通过分析PI3K/Ak/mTOR信号通路在PCOS患者并发增生及EC中起到的作用，以期为临床中防治子宫内膜病变提供理论依据。

1 PI3K/Akt信号通路与PCOS-EC患者

1.1PCOS患者与EC的发生 近些年的研究发现，多数PCOS患者伴有不同程度的IR，PCOS患者的子宫内膜也被发现存在局部IR[9]。PCOS患者内分泌代谢异常的同时，其子宫内膜也常出现病变。Lai等[10]将65例EC患者作为观察组，62例子宫内膜良性病变作为对照组，发现观察组中HI及IR的发病率明显高于对照组，说明HI及IR是EC的危险因素。HI可能导致子宫内膜功能异常、子宫内膜增生甚至EC，使不孕、流产的概率增加[1]。Arduc等[11]发现当PCOS-IR患者伴有HI时，子宫内膜增生及EC的发病率会明显增加。HI及IR对细胞增殖有促进作用，而对其凋亡有抑制作用，细胞过度增殖，子宫内膜增生甚至恶变可能与此有关[12]。PCOS患者是EC高发人群之一，患者子宫内膜细胞内PI3K/Akt信号通路表达异常，Villavicencio等[13-14]发现PCOS患者子宫内膜的pSer473-Akt蛋白表达增加，同时B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)蛋白表达也高于非PCOS患者，Bcl-2与细胞的存活及凋亡有关，Bcl-2表达增高，细胞存活时间增长，细胞增殖失调，子宫内膜增生、癌变的概率大幅度增加。PCOS患者常伴IR及HI，早期对PCOS患者特别是其中合并IR及HI的患者进行治疗，对防治子宫内膜病变意义重大。

1.2PCOS患者子宫内膜Akt和p-Akt的表达PCOS患者子宫内膜存在Akt和p-Akt的异常表达。华绍芳[15]发现EC患者的Akt活化程度远高于子宫内膜非典型增生患者及正常内膜组。张慧英等[16]研究表明PCOS患者组子宫内膜增生及癌变患者的子宫内膜组织中p-Akt 蛋白的表达水平明显高于正常子宫内膜组，IR组p-Akt的表达高于非IR组，并与胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)、身体质量指数呈正相关。李丽华[17]发现PCOS患者子宫内膜Akt和p-Akt的表达与患者HOMA-IR呈正相关，且PCOS-IR患者Akt和p-Akt的表达高于PCOS不伴IR的患者。研究表明，虽然伴HI的PCOS患者、无HI的PCOS患者及正常人群的子宫内膜上均存在Akt的阳性表达，但是伴HI的PCOS患者上皮细胞着色最深[18]。马欣等[19]发现PI3K在IR患者子宫内膜中表达异常升高，而PI3K可使Akt磷酸化而激活p-Akt的表达增高。由此可见，PCOS患者子宫内膜Akt、p-Akt的表达高于正常女性，PCOS患者出现子宫内膜病变时，Akt、p-Akt的表达和正常女性的差异更大，且这种表达差异在PCOS-EC患者中最为明显。

1.3PCOS患者的PI3K/Akt信号通路转导障碍PI3K/Akt信号通路在研究IR及HI导致PCOS患者产生子宫内膜病变中有重要意义。Akt是PI3K下游的靶蛋白，Akt磷酸化后可促使卵泡细胞增生，出现卵泡发育异常甚至无排卵的情况，从而导致PCOS。p-Akt表达减弱时，胰岛素信号传递下降，Glut4表达减少，机体对葡萄糖摄取利用的功能减弱，导致IR。PI3K/Akt信号通路被发现在多种癌症中存在过度表达、活化[20]，Matà等[21]研究发现PI3K/Akt信号通路的过度表达是PCOS-IR患者发生子宫内膜过度增生甚至癌变的基础。邵洋等[22]发现二甲双胍对PCOS患者的子宫内膜增殖有抑制作用，而这种作用正是通过抑制PI3K/Akt信号通路的表达实现的。PI3K/Akt信号通路与PCOS、IR、EC均有直接的关系，因此在研究三者的病变原因时，对此通路转导障碍的研究尤为重要。将PCOS患者的子宫内膜细胞进行体外培养，经胰岛素刺激后，PCOS患者内膜组细胞增殖率明显高于对照组,P-AKT、P-ERK1/2相对表达量在各时间点明显高于对照组[23]。因此，PCOS子宫内膜局部高胰岛素环境与子宫内膜PI3K/Akt/mTOR信号通路转导障碍共同作用是导致子宫内膜异常增生及癌变的病理基础。

2 PCOS患者PI3K/Akt/mTOR信号通路转导障碍与EC高发的病理机制

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)影响着细胞的增殖和生长。它与体内多种信号通路有关，在整合细胞外多种信号刺激后与上下游信号分子共同作用，参与到基因的转录及蛋白质的合成，影响细胞的生长与凋亡，近年来它作为抗肿瘤研究的新靶点被广泛关注。

研究显示，胰岛素诱导的慢性高胰岛素血症大鼠IR/IRSs/PI3K/Akt途径损伤，其与胰岛素受体底物1/2(IRS1/2)丝氨酸磷酸化及mTOR活性的增加平行[24]。胰岛素激活mTOR/S6K1与IRS-1的Ser636/639磷酸化有关[25]。另外睾酮可增加胰岛素诱导的IRS-1丝氨酸磷酸化、mTOR-Ser(2448)和S6K-Thr(389)磷酸化增加[26]，激活mTOR复合物1(mTORC1)，降低自噬[27]。mTOR活性的抑制可使胰岛素刺激的葡萄糖转运明显增加，mTOR的过度激活是PCOS患者发生IR的原因之一[28]。PI3K/Akt/mTOR是发生EC最重要的改变途径[29]。mTORC1和mTOR复合物2(mTORC2)共同组成了mTOR，mTORC2磷酸化Akt的Ser473位点，继而其激酶活性增加[30]，作用于下游mTORC1，使肿瘤细胞生长。另外，mTOR活化可致GSK-3失活及抑癌基因p27的胞质定位异常，进而活化细胞的G1期进程[31]。PI3K/Akt/mTOR通路被异常激活后从而调控Bcl-2基因家族及凋亡抑制因子家族的活性，细胞增殖受到促进而凋亡受到抑制，肿瘤细胞因此生存增殖能力增强，多种肿瘤由此发生、发展[32]。

EC分为雌激素依赖型EC(Ⅰ型)及非雌激素依赖型EC(Ⅱ型)，Ⅰ型多因无孕激素拮抗导致雌激素长期刺激内膜使其病变，此型与PCOS的相关性最大[33]。某些基因的突变使得EC患者的PI3K/Akt/mTOR信号通路被异常激活，特别是Ⅰ型EC患者，其中被发现较多的为磷酸酯酶及张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN) 基因突变[34]。PTEN是蛋白质抑癌基因，它具有磷酸酯酶活性，在多种肿瘤细胞中被发现有所表达。正常情况下，PTEN蛋白抑制磷酸肌醇4，5-二磷酸磷酸化，当其突变后抑制作用随之减弱甚至消失，PI3K/Akt/mTOR信号通路被异常激活，从而导致肿瘤细胞异常增殖。PTEN的突变率位于与EC相关的基因首位，相应的PI3K/Akt/mTOR信号通路也由于PTEN的突变而出现异常高表达，促使EC发生[35-36]。雷帕霉素靶蛋白复合物2(target of rapamycin，TORC2)缺失可抑制PTEN缺失导致的组织增生，所以TORC2可能是肿瘤治疗的新靶点[37]。二甲双胍可反向调节mTOR还可抑制Akt过度磷酸化，避免子宫内膜过度增生产生EC。通过检测PI3K/Akt/mTOR信号通路的表达可评估二甲双胍的治疗效果[38]。Shao等[39]研究发现通过二甲双胍与口服避孕药联合应用，PCOS患者早期EC可被转化为正常子宫内膜，且在治疗过程中，一位患者成功生下一健康新生儿。研究表明，二甲双胍可激活EC细胞的AMPK，抑制mTOR进而减缓EC的生长[40]。说明PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制剂可能成为治疗EC的新型有效药物。

Shafiee等[41]研究发现，PCOS及EC患者子宫内膜中胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factors -1,IGF1) 的表达升高，它是胰岛素信号通路的一部分，PCOS患者EC患病率高可能与此有关。陈巍[42]发现PCOS大鼠的IGF-1表达明显增高。PCOS患者血清IGF-1高于非PCOS患者，且PCOS-IR患者血清IGF-1高于PCOS不伴IR的患者[17]。HI下调肝脏胰岛素样生长因子结合蛋白，导致循环中游离IGF-1升高，IGF-1与胰岛素及胰岛素生长因子受体结合激活受体，激活胰岛素受体底物的酪氨酸残基磷酸化，进而激活PI3K/Akt通路。进一步加剧IR及PCOS的形成，IGF-1是分子结构与胰岛素类似的一种多肽类蛋白物质，可促进芳香化酶将雄烯二酮转化生成雌激素，体内雌激素增多，雌激素长时间刺激子宫内膜而无孕激素拮抗，使子宫内膜异常增生甚至产生EC。早期发现PCOS患者体内的变化，有助于预防EC的发生，在临床中有重要意义。

3 小 结

P13K/Akt /mTOR信号通路的过度活化在PCOS子宫内膜异常增生及癌变的发生和发展过程有重要作用。药物治疗可通过抑制PCOS患者子宫内膜组织Akt蛋白的活化，改善胰岛素抵抗[43]，诱导子宫内膜癌细胞凋亡[44]。说明可通过子宫内膜PI3K/Akt/mTOR信号通路蛋白的表达来评估对PCOS患者子宫内膜IR及EC的治疗效果，并为临床治疗PCOS -IR患者伴发EC等相关子宫内膜病变提供新的治疗思路与方法，并可在疾病早期防止EC等严重疾病的发生。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。