结核相关阻塞性肺疾病的研究进展

田宗祥，陶思冥，常文俊，李风森

(新疆医科大学第四临床医学院，新疆 乌鲁木齐 830000)

结核相关阻塞性肺疾病(tuberculosis associated obstructive pulmonary disease，TOPD)是肺部感染结核杆菌后虽然能够得到病原微生物学意义上的“治愈”，但结核分枝杆菌对肺实质和肺功能破坏长久存在的一种慢性疾病。因TOPD与慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)在临床特征上相似，有学者把TOPD视为COPD的一种特殊表型，但两者在病因学上最大的差异在于肺结核病阳性史。结核病(tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌引起的一种全球公共卫生问题，也是世界上单一感染性病原体致死的主要原因(高于艾滋病毒/艾滋病)[1]。世界卫生组织(WHO)估计，2017年全球约有1 000万新发结核病例，同年约160万人因结核病死亡[2]。我国作为全球结核病高负担国家之一，每年新增结核病患者人数和结核病导致的死亡人数居世界前列[2]。随着人口老龄化趋势加重，因肺结核(尤其是老年肺结核)导致的TOPD患者人数明显增加，需引起临床医务工作者及社会的足够重视[3]。本文就TOPD最新研究做如下综述。

1 TOPD概念的提出

长期以来，TOPD并没有一个明确的定义和诊治标准。有学者在对COPD病因的探索过程中发现吸烟作为COPD最常见的危险因素，并不能充分解释发展中国家COPD的高发病率以及其造成的巨大经济负担。同时，在结核病流行地区，年轻人群吸烟人数和吸烟年限与非结核流行病区相似，但结核流行地区年轻人群COPD发病率明显高于非结核流行地区[4-6]。这就提示肺结核阳性史可能是COPD发病的危险因素之一。Allwood等[7]在2013年首先将存在肺结核病史的慢性阻塞性肺疾病定义为TOPD,认为TOPD的特征表现为气体潴留而没有出现整体的过度通气，这可能和小气道周围纤维化相关，并且肺功能中弥散功能降低提示可能有肺部小血管参与病变[8]。可能的病理生理机制包括支气管扩张、肺气肿、毛细支气管炎和肺结核后遗症引起的持续性炎症等[9]。

2 TOPD的发病因素

2.1原发性因素 肺结核阳性史是TOPD的原发性因素。早在20世纪60年代左右就有文献支持肺结核病史与慢性气流受限之间存在一定联系，但由于早期研究缺少足够的控制措施，没有对吸烟等混杂因素进行调整，因此其结果并未得到普遍的认可。近年来相关研究进一步证实了肺结核与慢性气流阻塞发展之间存在正相关关系。2010年一项来自我国广州的大样本(8 066例)队列研究显示既往肺结核在队列中的发生率为24.2%。在对年龄、性别及吸烟等因素进行校正后证明肺结核阳性史人群发生气流阻塞性疾病(即TOPD)的风险增加[10]。Nishida等[11]在一项横断面研究中对11 898例40岁以上患者进行肺功能测定，通过对气流受限患者(n=2 309)及无气流受限患者(n=9 589)年龄、性别、体质指数(BMI)和吸烟等因素调整后发现肺结核病史与TOPD之间存在明显相关(OR:1.72;CI:1.39～2.11)。2000—2016年，全球约有5 300万例肺结核患者得到了成功的治疗，然而有大约50%得到“治愈”的肺结核患者存在某种形式的持续性肺功能障碍[12]，提示有大量的结核病患者可能发生了TOPD。

2.2继发性因素

2.2.1吸烟史 吸烟在TOPD的发病机制中所起的作用与纤毛功能障碍、免疫反应降低以及肺泡巨噬细胞的免疫反应缺陷有关。在结核杆菌入侵人体早期，机体可发生肉芽肿性免疫反应。参与肉芽肿形成的主要细胞因子是肿瘤坏死因-α(TNF-α)；肺泡巨噬细胞会在接触结核杆菌后产生TNF-α参与保护性肉芽肿的形成，从而使结核病灶局限化。香烟燃烧后产生的尼古丁可通过α7尼古丁受体作用于肺泡巨噬细胞，减少巨噬细胞产生TNF-α，从而抑制机体的保护作用，为肺结核病的发生创造条件。另一观点认为肺泡巨噬细胞能够分泌白细胞介素-12(IL-12)，刺激自然杀伤细胞产生干扰素-γ(INF-γ)，这种免疫反应被称为Th1反应，目的是通过纤维肉芽肿来限制并消灭入侵的结核杆菌。吸烟选择性地导致TNF-α和IL-12的低生成，反而创造了允许活动性肺结核发展的条件[13]，增加了TOPD的发生及疾病进展。

2.2.2空气污染 空气污染(包括化学烟雾、职业粉尘及生物质燃料烟雾暴露等)可以引起有害的生物反应，进而加速TOPD的发生及肺功能的下降。生物质燃料燃烧后的烟雾及烹饪过程中的油烟等能够对支气管黏膜产生刺激和细胞毒作用，破坏人体呼吸系统正常屏障，为细菌入侵创造条件从而导致慢性炎症。同时，生物质燃料烟雾暴露是肺结核病发生的一个不可忽视的危险因素，使用生物质燃料的家庭其活动性肺结核的发生率会明显增加。但Emuron等[14]的研究结果显示，生物质燃料的暴露与肺结核之间无明显联系。因此仍需更多的数据来验证TOPD的发病是否与长期暴露于污染环境有关。

2.2.3并发疾病 TOPD合并糖尿病的患者由于机体持续高血糖状态，发生急性感染的概率明显增加，加速此类患者病情恶化；其发生机制不仅与内分泌代谢相关，还与炎症功能障碍有关[15-16]。同时，并发糖尿病的TOPD患者(特别是血糖控制欠佳的患者)发生肺结核复发风险和遭受不良结核病后果(包括治疗时痰中结核杆菌转阴延迟、治疗失败、死亡等)风险较健康人群增加[17]。

维生素D缺乏在TOPD患者中普遍存在，虽然具体机制尚无定论，但有学者认为维生素D缺乏可引发病毒或细菌感染的发生，从而导致TOPD的急性加重。由于维生素D是巨噬细胞功能的调节因子之一，能够刺激人体抗结核分枝杆菌的活性。当机体维生素D缺乏时可能增加肺结核病的发病率，进而增加TOPD的易患人群[18-19]。

2.2.4经济社会地位低下 社会经济地位(socioeconomic Status SES)是收入、教育、职业、住房条件、居住地点和拥挤指数等几个指标的综合衡量标准[20]。低SES也是TOPD一个重要的危险因素[21]。低SES人群暴露在某些危险因素中，例如营养不良、室内空气污染、酒精、拥挤和通风较少的地方、不健康的烹饪习惯，这些都可能增加结核杆菌感染的风险[22]，同时低SES对于肺结核或/和TOPD患者的疾病诊断和治疗方面也存在消极影响，从而直接或间接导致TOPD的发生和漏诊。

3 TOPD发病机制探讨

目前TOPD的发病机制尚未有统一观点。有学者认为由于长期的结核感染，支气管表面纤毛细胞被破坏，呼吸道的清洁保护作用降低，长时间处于慢性炎性反应状态会导致小气道发生气道重塑，最终导致小气道通气阻力增加和气流受限。也有学者认为TOPD的发生是由于肺结核在消退过程中肺组织纤维化明显，导致局部支气管扩张、细支气管狭窄，甚至出现受累肺叶萎缩，从而导致气道通气功能受损，肺功能进行性下降、频繁恶化[23]。蛋白酶-抗蛋白酶系统失衡也被认为是TOPD的发病机制之一，结核分枝杆菌感染肺部后可促进基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)分泌，参与白细胞聚集、组织破坏和重塑，形成肺组织肉芽肿和肺空洞，导致慢性气道阻塞和慢性炎症[24]。2005年Allwood等[8]在一项基于社区的横断面研究中发现，与无结核病史患者相比，结核病史阳性患者肺功能弥散量和深吸气量较低，气体潴留和纤维化评分却明显偏高，提示TOPD中存在的气流受限与常见得吸烟相关的气流受限在发生机制有所不同，但仍需要更大样本的研究来明确两者的具体差异。

4 TOPD的病理诊断

目前TOPD相关的病理文献十分有限。2019年Allwood等[25]报道了第一个组织学证实的TOPD病例：一名24岁男性，既往无吸烟史，无哮喘疾病、无先天呼吸道疾病，经痰培养及核酸扩增诊断为药物敏感型肺结核并完成规范抗结核治疗，2个月后出现持续性呼吸困难就诊，肺功能报告示：FEV1/FVC 46%,FEV129%,FVC 55%；给予支气管扩张剂后欠效，肺活检病理证明其气流受限是由于残留肉芽肿和周围纤维化累及细支气管和小动脉。该患者可能代表无数类似结核病后出现气流受限的患者，他的气流受限被证明是与吸烟相关的COPD或支气管扩张完全不同的病理生理过程。通过这个病例提示我们需要从组织学角度去认识TOPD对呼吸系统的长久影响。有观点认为TOPD在肺部长期存在的病理表现有肉芽肿、钙化空洞、纤维化3种，这3种病理表现在某种程度上对肺的结构和功能有一定影响[26]。对肺功能的影响主要表现在气流阻塞和(或)限制性通气缺陷以及气体交换障碍等方面[27-28]；对肺组织结构的影响主要表现在小气道阻塞、支气管扩张和加快肺实质进一步损害等方面[21]。

5 TOPD的诊断

TOPD具有明确的结核病史但没有明显的结核中毒症状，临床表现与其他原因的COPD相似，这就导致部分临床医师对TOPD缺乏足够的认识和鉴别能力，在临床诊疗过程中可能存在漏诊和误诊的发生，TOPD的早期诊断对后期治疗和预后有很重要的意义。

5.1TOPD的临床表现 病史：TOPD患者均有肺结核病史，可能存在吸烟、污染环境暴露等危险因素。这就要求临床医师提高对TOPD的警惕性；在对疑似TOPD的患者病史采集过程中，详细询问结核病史、吸烟史及长期使用药物情况等。症状：由于TOPD临床表现与COPD类似，主要症状为长期慢性咳嗽、咳痰，标志性症状为气短和呼吸困难。早期症状主要在劳力后出现，后期逐渐加重。有研究表明TOPD患者发病年龄较其他原因导致的COPD提前，病程中咯血症状更为常见。体征：TOPD早期并无明显体征，随着病情进展，TOPD患者胸廓形态出现异常，表现为胸部膨胀过度、胸廓前后径增大(桶状胸)等。肺部叩诊心浊音界缩小，胸部叩诊呈过清音。听诊双肺呼吸音减低，呼气相延长。

5.2TOPD的功能学检查 肺功能检查是诊断TOPD的重要手段。气流受限的常用肺功能指标是FEV1、FVC、FEV1/FVC；其中在吸入支气管扩张剂后，FEV1<80%预计值且FEV1/FVC<70%即提示存在持续的气流受限。由于肺功能具有很好的可重复性，其结果也可以较好地反应TOPD患者的病情严重程度和病情演变情况。

5.3TOPD的影像学检查 TOPD早期在胸部X射线检查往往表现为边界清楚的结节灶、空洞及纤维索条影等；随着病情进展，X射线片上可出现肺纹理增粗，肺部过度充气征等。胸部X射线检查较易发现肺部异常阴影和病变位置，但缺乏特异性，不能作为诊断TOPD的充足证据，近年来逐渐被高分辨CT(HRCT)取代。HRCT能够除外肺外结构的影像重叠，清晰的反应肺组织及其周围组织结果的实际情况。HRCT可以早于肺功能检查显示TOPD的肺气肿情况，对肺部钙化灶、纤维索条影及肺部空洞等陈旧性肺结核影像学特征有很高的敏感性和特异性。同时，CT引导下经皮肺穿刺活组织检查术可以从病理学上诊断TOPD。

5.4其他检查 血常规：在TOPD并发感染时，可出现白细胞升高；长期低氧血症[即p(O2)<55 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa]，血常规可出现血红蛋白及红细胞升高。红细胞沉降率(ESR)加快。血气分析：血气分析在中晚期TOPD的病情评估中起重要意义。对怀疑急性加重的TOPD患者应尽早完善此项检查并动态监测。结核菌素试验(PPD)、结核菌感染T细胞斑点试验(T-SPOT)是常用的结核检查方法，但缺乏特异性。痰培养：痰培养出结核分枝杆菌是诊断肺结核的“金标准”。支气管镜检查及肺组织活检术：目前常用的TOPD检查方法，但属于有创操作，不易被患者接受。

6 TOPD的治疗

TOPD的治疗目前仍无明确指南或专家共识。考虑到COPD的治疗并不取决于病因，因此TOPD作为COPD的一个特殊表型，其治疗与其他表型的COPD治疗原则并无明显差异[21]。

6.1TOPD的治疗原则 TOPD的治疗原则仍是控制和改善症状，降低急性加重的频率和严重程度，预防并发症；减缓肺功能下降速度，提高患者生活质量。配合健康教育和管理，嘱患者戒烟；避免或减少有害粉尘、烟雾的吸入；预防呼吸道感染；持续氧疗和进行肺康复训练。

6.2TOPD稳定期的治疗 TOPD稳定期的治疗目的主要是减轻症状，阻止或缓解肺功能的下降，提高患者生活质量。药物治疗：①支气管扩张剂。支气管扩张剂可松弛支气管平滑肌，扩张支气管，改善通气以缓解气流受限；常用的支气管扩张剂包括β2受体激动剂、抗胆碱药等；TOPD稳定期多使用吸入制剂。②糖皮质激素。由于全身性使用糖皮质激素(口服/静脉给药)可出现激素的不良反应，因此TOPD稳定期多采用吸入方法给药，但吸入性糖皮质激素(ICS)在TOPD稳定期治疗效果并不明确，部分患者使用后症状改善并不明显。值得注意的是多项研究显示长期使用吸入糖皮质激素(ICS)会增加TOPD患者肺结核病的复燃概率[29]，其机制可能与糖皮质激素的免疫抑制相关。目前针对TOPD稳定期患者是否需要使用糖皮质激素及使用时间仍未有统一的意见，但笔者认为在TOPD使用糖皮质激素前有必要详细评估患者使用激素可能带来的风险获益比，必要时可采取保护性抗结核治疗。③祛痰剂。TOPD患者气道内可产生大量分泌物，阻塞气道通气并增加感染的可能。但常规使用祛痰剂的效果并不确切。④中医治疗。中医治疗以辨证论治为原则，根据患者病情和体质差异，标本兼治，改善患者病情并提高患者生活质量。健康教育：①普及患者对TOPD的认识；大部分TOPD患者对病情认识不够，对病情缺乏足够的认识，未能及时就诊和规范质量，从而导致病情进展。②戒烟：大多数TOPD患者发病或病情加重与吸烟有关，戒烟可以减缓TOPD患者病情进展，减少急性加重次数。③长期家庭氧疗(LTOT)：TOPD稳定期伴有慢性呼吸衰竭的患者进行长期家庭氧疗可以维持机体氧供，提高患者生存率。

6.3TOPD加重期的治疗 TOPD加重期的治疗目的是控制病情，改善症状，防止并发症的出现。主要治疗方法：①明确急性加重原因。TOPD急性加重最常见的原因是感染，主要以细菌感染为主。当患者出现咳嗽、咳痰加重伴脓性痰时，应积极选用抗生素。需要注意的是，长期使用广谱抗生素可能导致耐药情况及真菌的感染，在治疗过程中应及时调整使用敏感抗生素，预防真菌感染。②氧疗。氧疗是TOPD加重期的基础治疗。不伴有严重并发症的TOPD患者主要采用鼻导管吸氧就可达到满意的氧合水平。伴有严重并发症的患者需辅助通气治疗以支持机体氧供。③支气管舒张剂。TOPD急性加重期可适度增加支气管舒张剂的剂量和频率。必要时可静脉给予茶碱类药物。④糖皮质激素。在TOPD加重期治疗过程中，糖皮质激素因具有强大的抗炎效果被普遍应用；主要有口服、静脉给药和吸入3种。一般口服或静脉使用甲强龙30～40 mg/d，疗程7～10 d。长期使用糖皮质激素不能提升疗效反而会增加肺结核的复燃和真菌感染的可能。因TOPD患者病程较长，疾病影响因素较多，因此在临床诊疗过程中应加强患者随访工作。

7 总结和展望

TOPD是一种常见但易被忽视和漏诊的慢性呼吸系统疾病。其临床特征、发病机制及诊断治疗与COPD相似但又不尽相同，在病史不明确和临床症状不典型的情况下很容易被误诊为COPD。由于TOPD临床研究不充分，目前仍缺少足够的证据来明确TOPD与其他无肺结核病史的COPD在临床特征、生理病理、放射学和治疗反应方面的差异和联系。2019年慢性阻塞性肺疾病全球创议(GOLD)指南提出，肺结核是COPD的独立危险因素[30]。肺结核相关的慢性阻塞性肺疾病正在得到越来越多的关注。中国作为肺结核高负担国家之一，更应重视肺结核被“治愈”后潜在的肺损伤问题。早期诊断和早期治疗TOPD，加强对高危人群的宣传教育可有效地降低TOPD带来的社会经济负担。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。