尿金属蛋白酶组织抑制剂-2·胰岛素样生长因子结合蛋白-7对脓毒血症患者急性肾损伤和肾替代治疗的早期预测价值

唐凯宏，金英玉

哈尔滨医科大学附属第一医院，黑龙江哈尔滨 150001

急性肾损伤(AKI)是脓毒血症危重患者的常见并发症[1]。国内一项多中心研究表明，脓毒血症的重症患者中AKI发病率为31.60%，90 d病死率高达41.90%[2]。目前，对于AKI的诊断主要基于血肌酐(sCr)和尿量，但正常肾脏的储备功能强大，即使肾组织有损伤，sCr水平仍然可能没有明显变化，因此sCr水平用于AKI的诊断和分期具有滞后性[3]。寻找AKI早期诊断指标，及时进行干预治疗，对于改善重症患者预后，降低病死率有重要意义。以往的研究表明，金属蛋白酶组织抑制剂-2(TIMP-2)、胰岛素样生长因子结合蛋白-7(IGFBP-7)可以有效预测脓毒血症危重患儿AKI的发生和分期[4]，但是用于预测成人脓毒血症患者AKI发生和肾替代治疗(RRT)的研究报道较少。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年10月至2020年5月，哈尔滨医科大学附属第一医院重症医学科(ICU)收治的121例脓毒血症患者，男67例、女54例，其中发生AKI者45例作为AKI组，未发生AKI者76例作为非AKI组，脓毒血症患者中AKI的发病率为37.19%(45/121)。脓毒血症的诊断：按Sepsis3.0诊断标准进行，为存在明确或可疑感染且序贯器官衰竭评估(SOFA)≥2分者。AKI诊断标准根据2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)重新修订的AKI诊断标准，满足以下任一项即可明确：肾功能的突然减退(48 h内)，表现为sCr升高的绝对值≥0.3 mg/dL(≥26.4 mmol/L)，或sCr较基础值升高≥50%，或尿量减少[尿量<0.5 mL/(kg·h)]，时间超过6 h[5]。排除标准：进入ICU以前即诊断为AKI的患者;进入ICU后36 h内死亡患者;有血液透析史、急慢性肾脏疾病史、临床资料不全者。另外，选取本院体检健康者24例作为对照组，留取体检时尿液标本，检测TIMP-2、IGFBP-7水平。

1.2仪器与试剂 生化检测试剂由贝克曼库尔特公司提供；CRP检测试剂由贝克曼库尔特公司提供，PCT检测试剂由罗氏公司提供；尿TIMP-2、IGFBP-7检测试剂由上海酶联生物科技有限公司提供。主要使用的仪器：酶标仪由郑州安图生物PHOMO提供；生化项目的检测用贝克曼库尔特公司生产的生化分析仪完成；血常规检测采用Sysmex公司XE2100型全自动血液分析仪。

1.3方法

1.3.1一般资料的收集 采集患者临床资料，包括性别、年龄、身高、体质量、入院生化常规、感染指标、SOFA评分、急性生理学及慢性健康状况评分系统(APACHE)Ⅱ、发病至进入ICU的时间，并记录患者住院期间血液制品使用种类、数量。

1.3.2尿TIMP-2、IGFBP-7水平的检测 收集患者入住ICU后6、12、24、36 h的尿液标本，通过酶联免疫吸附测定(ELISA)分别检测尿液中的TIMP-2、IGFBP-7水平，将两者水平相乘(TIMP-2·IGFBP-7)以后除以1 000，转化为国际通用单位ng/(mL2·103)；每日检测患者sCr水平和尿量，当达到KDIGO诊断标准时即诊断为AKI。

2 结 果

2.1各组间一般资料的比较 AKI组、非AKI组、对照组年龄、性别、入院时sCr水平、体质量指数(BMI)、入院尿TIMP-2·IGFBP-7比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较，AKI组、非AKI组乳酸脱氢酶(LDH)、C-反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、白细胞计数(WBC)、D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(Fib)水平均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；AKI组与非AKI组上述指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。非AKI组SOFA评分、血浆输注量、红细胞(RBC)输注量均低于AKI组，发病至入ICU时间高于AKI组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 3组间一般资料、生化指标、病情评分、输血情况的比较

2.2不同时间点TIMP-2·IGFBP-7对AKI的预测价值 非AKI组入住ICU后6、12、24、36 h尿TIMP-2·IGFBP-7分别为0.23(0.13,0.38)、0.22(0.12,0.36)、0.23(0.13,0.38)、0.24(0.13,0.39)ng/(mL2·103)，与入院时相比，差异无统计学意义(P>0.05)。AKI患者入住ICU后各时间点TIMP-2·IGFBP-7均高于入院时(P<0.05)。不同时间点尿TIMP-2·IGFBP-7 ng/(mL2·103)对AKI预测价值的ROC曲线分析见表2、图1。

图1 不同时间点尿TIMP-2·IGFBP-7预测AKI的ROC曲线

表2 不同时间点尿TIMP-2·IGFBP-7对AKI的预测价值

2.3不同时间点TIMP-2·IGFBP-7与AKI的相关性分析 入住ICU后6、12、24、36 h尿TIMP-2·IGFBP-7与AKI的发生呈正相关(r=0.206、0.383、0.415、0.462，均P<0.05)，随着时间点的推移，r逐渐增大。

2.4非RRT患者与RRT患者不同时间点尿TIMP-2·IGFBP-7的比较 45例AKI患者中，8例患者(17.78%)需进行RRT治疗。RRT组患者入住ICU后6、12、24、36 h的尿TIMP-2·IGFBP-7均高于非RRT组，差异均有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 非RRT患者与RRT患者不同时间点尿TIMP-2·IGFBP-7的比较

2.5AKI患者不同时间点尿TIMP-2·IGFBP-7对RRT的预测价值 AKI患者不同时间点尿TIMP-2·IGFBP-7对RRT预测价值的ROC曲线分析见表5、图2。

表5 AKI患者不同时间点尿TIMP-2·IGFBP-7对RRT的预测价值

图2 AKI患者不同时间点尿TIMP-2·IGFBP-7值预测RRT的ROC曲线

3 讨 论

引起AKI的因素很多，包括感染、药物、创伤、严重肝病、缺血等，病死率较高，以往研究表明，儿童脓毒血症患者中AKI的发生率为29.89%[6]，且随着AKI严重程度的增加病死率明显增高[7]，脓毒血症是除心脏手术外引起获得性AKI的最主要因素。目前，sCr、尿量变化仍然是诊断AKI的金标准[8]，由于sCr水平变化的滞后性，尿量变化影响因素众多等原因，导致AKI误诊、漏诊较为常见。根据国际肾脏病学会AKI中国区的多中心调查发现，住院患者中罹患AKI的高达290万，误诊、漏诊率高达80%[9]。金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)表达于肾脏细胞，包括肾小球上皮细胞、肾小管间质细胞等，其中，TIMP-2主要由远端小管上皮细胞分泌及表达。IGFBP-7主要表达于近端小管细胞管腔刷状缘，被认为参与肾损伤的相关过程。AKI大多可以逆转，早期诊断和治疗可以防止其发展为不可逆慢性肾衰竭，但AKI治疗时间窗较短，缺乏特异性的早期诊断指标，是目前AKI防治的重点和难点。

本研究选取了121例入住ICU脓毒血症患者，其中45例发生AKI，76例未发生AKI，发生率37.19%。AKI组、非AKI组、对照组年龄、性别、入院时sCr水平、BMI、入院时TIMP-2·IGFBP-7比较，差异均无统计学意义，说明各组间具有可比性。CRP、Fib均为急性时相反应蛋白，在机体发生炎症、感染、心肌梗死及肿瘤等情况下，血浆水平显著升高[10]。PCT、WBC均为感染指标，其中PCT是反映脓毒血症早期诊断的敏感指标[11]。LINS等[12]研究显示SOFA评分、APACHE-Ⅱ评分、衰竭器官个数是重症AKI患者肾功能恢复的危险因素。本研究发现，AKI组、非AKI组LDH、CRP、PCT、WBC、D-D、Fib水平均高于对照组。AKI组SOFA评分、血浆输注量、RBC输注量高于非AKI组，可能与AKI，尤其是肾衰竭时，促红细胞生成素分泌相对降低有关。AKI组发病至入ICU时间短于非AKI组，说明AKI患者疾病进展更加迅速。肖琴等[13]研究了尿TIMP-2·IGFBP-7对预测脓毒血症患儿AKI的价值，其非AKI组检测的是入住ICU前6 d的尿TIMP-2、IGFBP-7水平，与AKI组检测时间不统一，存在产生误差的可能。本研究比较了脓毒血症患者入住ICU后6、12、24、36 h的尿TIMP-2·IGFBP-7，发现入住ICU后非AKI组患者尿TIMP-2·IGFBP-7与入院时差异无统计学意义，且各时间点间差异无统计学意义；AKI患者入住ICU后各时间点TIMP-2·IGFBP-7均高于入院时，提示在肾损伤时TIMP-2·IGFBP-7水平升高，反应较为灵敏。入住ICU后6、12、24、36 h尿TIMP-2·IGFBP-7用于AKI预测的AUC分别为0.740、0.788、0.795、0.877，AUC从入住ICU后逐渐升高，至36 h时面积达到峰值，具有较高的诊断价值。入住ICU后6、12、24、36 h尿TIMP-2·IGFBP-7与AKI发生均呈正相关，说明入住ICU后各时间点，随着尿TIMP-2·IGFBP-7的增加，AKI发生的可能性增大。

RRT用于终末期AKI或者合并相关并发症且有明确指征患者，可纠正水电解质平衡，稳定病情，治疗潜在疾病。以往的研究表明，脓毒血症AKI患者中有5.7%需RRT，非脓毒血症AKI患者有7.8%需要进行RRT[14]。因此，对AKI患者进行是否需要RRT的预测，并及时采取治疗措施有重要意义。本研究45例AKI患者中8例行RRT。RRT组患者各时间点尿TIMP-2·IGFBP-7均高于非RRT组，说明TIMP-2·IGFBP-7可能与肾损伤的程度及肾功能恢复有关。AKI患者入住ICU后6、12、24、36 h的尿TIMP-2·IGFBP-7用于RRT预测的AUC分别为0.575、0.804、0.883、0.809，入住后6 h尿TIMP-2·IGFBP-7用于RRT预测的AUC偏小，临床意义不足。TIMP-2和IGFBP7是细胞应激或损伤期间肾小管细胞表达的一种细胞周期阻滞蛋白，多种创伤致肾小管细胞损伤时，TIMP-2和IGFBP7水平明显升高[15]。AKI患者中非RRT组、RRT组患者早期肾小管损伤较小，TIMP-2·IGFBP7差异不明显，导致预测灵敏度偏低，随着时间的推移，两者间肾小管损伤差异增大，TIMP-2·IGFBP7差异扩大，用于预测的AUC增大。入住ICU后24 h，尿TIMP-2·IGFBP-7用于RRT预测的AUC最大，预测价值最高。但本研究中RRT组患者例数偏少，导致ROC曲线折点明显，在今后研究中应继续收集相关数据，以期得出更科学的结论。本研究未考虑尿TIMP-2·IGFBP-7对脓毒血症AKI患者分期诊断的预测价值；入住ICU后36 h尿TIMP-2·IGBP-7对脓毒血症AKI患者预测价值最高，而未考虑后续时间点预测价值是否更优；亦未研究各时间点尿TIMP-2·IGFBP-7与死亡病例是否具有相关性，以上不足之处有待于后续研究中进一步完善。

本研究中的AKI组患者各时间点尿TIMP-2·IGFBP-7高于非AKI组和对照组，尿TIMP-2·IGFBP-7与AKI的发生呈正相关，尿TIMP-2·IGFBP-7越高，发生AKI的概率越大。尿TIMP-2·IGFBP-7是脓毒血症患者AKI发生和AKI患者行RRT的独立预测指标，具有较好的预测价值。