以低钠血症为首发症状的肺癌诊疗分析及文献复习

钟 敏，张爱敏，孙启天，刘晓燕，王爱辉，高 宇*

(1.承德医学院研究生院，河北承德 067000； 2.承德医学院附属医院内分泌科；3.承德医学院附属医院核医学科）

在癌症患者中，常见的电解质紊乱为低钠血症，与预后不良有关[1]。导致与癌症相关低钠血症的原因之一是抗利尿激素不适当分泌综合症（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH）[2]。SIADH病因复杂，除癌症之外，肺部疾病、中枢神经系统疾病和一些药物也可以导致该病发生。在恶性肿瘤患者中，患小细胞肺癌的患者尤其常见[3]。本文对我科在2018年1月～2019年10月期间收住的4例以低钠血症为首发症状的肺癌患者临床资料进行了回顾性分析。

1 临床资料

1.1 一般资料

本组4例患者，男性1例，女性3例，年龄45～70岁，平均58岁。3例既往有高血压病史，1例有慢性支气管炎，1例有支气管哮喘，2例有吸烟史。4例患者存在不同程度的恶心、呕吐，食欲差、头晕、全身乏力，早期未予重视，症状逐渐加重后均首次就诊于我院。

1.2 临床表现

3例患者以恶心、呕吐、食欲差为主要表现，其中1例伴有头晕。另1例患者以头晕、乏力为主要表现。病程在1周～2个月。于我院住院期间所有患者均未出现癫痫、昏迷等严重并发症。所有患者均无水肿或脱水貌。神经系统检查均未见异常。本组患者一般资料及临床表现见表1。

表1 患者一般资料及临床表现

1.3 实验室检查

本组患者血清钠均低于正常值，为112～122mmol/L。尿钠均大于30mmol/L，为85～166mmol/L。血浆渗透压均小于275 mOsm/L，为243～257mOsm/L。尿渗透压均大于100 mOsm/L，为453～626mOsm/L。血清氯73～85mmol/L，24h尿钠64～437mmol/L。所有患者入院治疗前的具体检验结果可见表2。患者在我院住院期间的血清钠变化情况具体见图1。本组患者肺部CT提示左肺门占位或左肺下叶占位伴纵膈淋巴结肿大，见图2。查肿瘤标志物提示：A1患者血清胃泌素释放肽前体1186pg/mL；A2患者癌胚抗原2ng/mL、细胞角蛋白19片段3ng/mL、神经元特异性烯醇化酶14ng/mL、血清胃泌素释放肽前体611pg/mL；A3患者鳞状细胞癌抗原5ng/mL；A4患者查肿瘤标志物未见异常。所有患者皮质醇节律均存在。甲状腺功能、肝胆胰脾肾彩超检查均未见异常。所有患者未使用利尿剂。其中1例患者于我院行肺部占位穿刺活检，另3例患者就诊于上级医院行穿刺活检，病理结果均提示小细胞肺癌。根据症状、体征和实验室检查，4例患者均诊断为抗利尿激素不适当分泌综合症、小细胞肺癌。

图1 患者住院期间血钠变化情况

图2 患者肺部CT影像学表现

表2 患者入院治疗前检查

1.4 治疗与转归

4例患者积极治疗原发病（化疗）并限制入水量（0.8～1L/24h），补充钠盐，经过上述处理后症状好转。随访5～15个月，4例血清钠水平均未恢复正常。其中，3例患者就诊于上级医院，经随访，3例患者进行化疗的同时，给予托伐普坦治疗，血清钠浓度较前明显上升，但未恢复正常，现3例患者病情平稳。余下1例患者入院后采用限水治疗并口服盐胶囊，同时在我院进行化疗，血清钠浓度未恢复正常，后因肺癌发生转移，现已死亡。

2 讨论

钠稳态是通过包括抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）和肾脏排泄水和钠的综合系统来调节。在正常情况下，ADH由垂体后叶分泌，受血浆渗透压升高或血容量和血压降低的影响。同时伴有肾脏产生肾素及血管紧张素II和醛固酮系统激活。ADH的产生抑制醛固酮的分泌[4,5]。SIADH是由于ADH释放失调导致水潴留，表现为低钠血症，血渗透压低、尿渗透压高，尿钠排泄持续，并且无其他原因引起的低钠血症。1957年，Schwartz等[6]首次提及到SIADH与恶性肿瘤的关系。SIADH是一种常见的副肿瘤现象，大约70%的肿瘤是小细胞肺癌，其机制是肿瘤细胞异位产生ADH[3]。SIADH临床症状和体征无特异性。当血清钠浓度低于130 mmol/L时，患者开始出现乏力、食欲不振和轻度恶心等轻微症状。随着血清钠水平的下降，患者的死亡率和发病率迅速增加。对老年人来说，当血清钠浓度在120～125 mmol/L时，临床症状可能相对无特异性。然而，当患者出现恶心、神志不清、步态不稳和认知受损等症状会引起高达23%的死亡率。当血清钠浓度低于115 mmol/L时，患者会发生昏迷、癫痫发作和永久性脑损伤等严重并发症，这些患者中约有50%将无法存活[7]。本组患者血清钠浓度在112～130 mmol/L，发病前多有恶心、呕吐、头晕、乏力症状，住院期给予补纳、限水治疗血钠上升，未发生严重的临床症状。

SIADH的诊断标准最初是由Bartter和Schwartz在1967年定义，直至现在基本保持不变[4,8-11]：（1）主要诊断标准：血浆渗透压小于275 mOsm/L，尿渗透压升高大于100 mOsm/L，血容量正常，尿钠升高超过30 mmol/L，未使用利尿剂，肾、甲状腺、肾上腺功能正常。（2）补充诊断标准：血尿酸小于4 mg/dl，血尿素氮小于10 mg/dl，用0.9%生理盐水1～2L无法纠正低钠血症，限制入液量可以纠正低钠血症，水负荷试验异常(短时内饮用液体量20ml/kg后4h内排出液体量小于饮水量的80%）。虽然ADH水平异常升高，但由于其测定受多方面因素影响，所以不推荐测定其含量。其中，鉴别诊断需排除肝硬化腹水、慢性心力衰竭、肾脏疾病导致的低钠血症，且每次接诊的第一步应该详细询问患者的用药史，以及已知可能导致低钠血症的药物，包括：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，如卡马西平、丙戊酸等；抗肿瘤药，如长春新碱、顺铂、环磷酰胺等；氯磺丙脲、二甲双胍、NSAIDS、甘露醇、髓袢利尿剂等[10]。本组SIADH的患者均有肺癌的影像学表现及病理结果诊断为小细胞肺癌，提示本组患者患有SIADH的病因为小细胞肺癌。

SIADH的治疗分为原发病治疗和低钠血症治疗。治疗原发病需积极治疗恶性肿瘤、肺部疾病、中枢神经系统疾病，或及时停止可导致SIADH药物的使用。治疗低钠血症的目的在于提升血钠的浓度及血浆渗透压，解除其造成的脑细胞肿胀。应在积极治疗原发病的同时积极纠正低钠血症。医生首先要评估患者神经症状的严重程度，并检查患者的容量状况，以确定是否需要使用3%高渗盐水。若患者出现癫痫发作、昏迷等严重低血钠症状时，应及时持续输注3%高渗盐水缓解症状，一旦症状消失，应立即停止高渗盐水治疗[5]。轻微症状的患者适合限水治疗，即每天限制不含钠的液体摄入量应比尿量少500ml，通常限水治疗几天后患者的血清钠水平才可以缓慢提高[12]。与此同时,还可给予患者盐胶囊口服治疗。当低血钠时间超过48h诊断为慢性低钠血症，此时患者大脑适应低血钠状态。治疗中需缓慢提高血清钠水平，血清钠水平不能超过8～10mmol/L/24h，以防止神经损伤和中央桥脑髓鞘溶解[7]。Christian等[13]的大型人口研究发现死亡风险与血清钠水平相关，并且在血清钠水平最低的受试者中死亡风险风险最高。与正常个体相比，轻度、中度和重度低钠血症分别与81%、111%和152%的死亡风险有关。由此可见对于低钠血症患者需及时纠正血清钠水平。对于限水治疗没有反应或不能接受限水治疗的患者，低钠血症的症状可能会加重。SIADH患者可使用血管加压素受体拮抗剂，可以拮抗肾小管细胞上的V2受体。到目前为止，市场上已经批准了两种分子：康尼瓦坦和托伐普坦，其中托伐普坦对SIADH患者的血清钠升高有显著疗效[10]。本组患者住院期间并无严重的临床症状，首先采用限水治疗及口服盐胶囊，虽血清钠浓度较前上升，但仍未恢复正常，与原发病未得到有效治疗有关。

对于原因不明的顽固性低钠血症需警惕肺部肿瘤可能，同时肺部CT提示存在占位时注意筛查SIADH。对于肺部存在占位时，查肿瘤标记物正常亦不能排除恶性肿瘤可能。SIADH的患者可合并肺部疾病、甲状腺功能异常，注意筛查明确低钠血症的原因。伴有肺癌纵膈淋巴结转移的SIADH的患者其预后较差，低钠血症难以纠正。临床上应注意SIADH的早期发现，早诊断、早治疗，可明显改善患者预后，这对临床治疗具有重要意义。