阿托伐他汀致横纹肌溶解症并发急性肾衰竭的诊治分析：附一例报道

赵丹莉，王宪沛，，高传玉，晏娟娟

他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，具有调节脂质代谢、改善内皮细胞功能、稳定脂质斑块、抗氧化、抑制炎症等作用，已成为目前治疗心脑血管疾病的基础药物之一。近年随着他汀类药物在临床上广泛应用，其不良反应如肝脏损伤、肌病〔如肌痛、肌炎、横纹肌溶解症（rhabdomyolysis，RM）等〕、血糖异常、记忆和认知障碍等引起越来越多的重视[1]，其中RM是他汀类药物相关性肌病（statin-associated muscle disease，SAMS）的罕见类型，但其可进展为急性肾衰竭（acute renal failure，ARF），致死率极高。老年患者常合并多系统疾病，而联合多种药物又易增加他汀类药物不良反应发生概率。本文报道1例老年急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者应用阿托伐他汀期间出现RM并ARF，并通过复习相关文献总结了RM的诊断、他汀类药物致RM的相关机制和易感因素及治疗、RM并发ARF的相关机制等，旨在提醒临床医师注意他汀类药物的罕见不良反应，尤其对危险因素较多的老年患者应慎重联合用药，不能忽视药物之间的相互作用。

1 病例简介

1.1 入院情况 患者，女，73岁，以“发作性胸痛10年，再发加重1周”为主诉于2019-02-11入住阜外华中心血管病医院。10年前患者多于活动时出现心前区疼痛，呈阵发性刺痛，每次发作持续数分钟至半小时不等，在当地医院诊断为冠心病，间断口服阿司匹林、他汀类药物等（具体用法用量不详）。1周前患者于情绪激动时再次发生胸痛，持续2 h余，在当地医院诊断为AMI，药物保守治疗效果较差，遂转入阜外华中心血管病医院。患者既往有高血压病史5年，未规律用药；有2型糖尿病病史3年，口服瑞格列奈、二甲双胍治疗，血糖控制不佳。个人史、家族史无特殊。入院查体：体温36.8 ℃，脉搏95次/min，呼吸频率18次/min，血压113/71 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），意识清，精神差，口唇无发绀，无颈静脉怒张，无颈部血管杂音；双肺呼吸音粗，双肺底可闻及少量湿啰音；心前区无隆起，心尖搏动位于左锁骨中线内侧0.5 cm处，未触及震颤，心脏浊音界正常，心律齐，心率95次/min，无心包摩擦音，未闻及心脏杂音；双下肢无明显水肿；腹部和神经系统查体未见异常。入院当日实验室检查结果：血常规提示轻度贫血，余指标正常；血清肌酐（Cr）为44 μmol/L（参考范围为45～84 μmol/L），血K+为3.42 mmol/L（参考范围为3.5～5.5 mmol/L），肌酸激酶（CK）为64 U/L（参考范围为26～192 U/L），肌酸激酶同工酶（CK-MB）为17 U/L（参考范围为0～25 U/L），乳酸脱氢酶（LDH）为204 U/L（参考范围为135～225 U/L），超敏心肌肌钙蛋白T（hs-cTnT）为580.4 ng/L（参考范围为0～14 ng/L）；氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）为7 443 ng/L〔参考范围：0～450 ng/L（＜50岁）、0～900 ng/L（50～75岁）、0～1 800 ng/L（＞75岁）〕。心电图检查提示心肌梗死，见图1；床旁超声检查结果：左心室舒张末期内径（LVEDD）为49 mm，射血分数（EF）为45%，节段性室壁运动异常。该患者主要诊断为急性ST段抬高型心肌梗死，继续给予双联抗血小板治疗（阿司匹林+氯吡格雷）、阿托伐他汀钙片（商品名：立普妥，辉瑞药业有限公司生产，国药准字J20171063）20 mg/d，并给予强心、利尿、补钾、控制血压、控制血糖等治疗。

图1 入院第1天患者心电图检查结果Figure 1 The results of ECG examination results of the patient on the 1st day

1.2 诊疗过程 患者于入院第2天行冠状动脉造影及介入手术，术中发现左主干（LM）无明显狭窄，左前降支（LAD）近中段弥漫性病变，最严重部位狭窄90%～95%并钙化，左回旋支（LCX）近段狭窄70%～80%，右冠状动脉（RCA）近段狭窄60%～70%、中远段狭窄99%。患者在RCA植入支架；LAD钙化，因患者体弱无法耐受长时间手术，仅暂行球囊扩张狭窄部位，手术顺利，冠状动脉造影结果见图2。入院第3天，患者主诉尿痛，查体肾区无叩击痛，尿常规显示：尿白细胞2+，尿沉渣白细胞115.5/μl；考虑为下尿路感染，应用盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液（扬子江药业集团有限公司生产，国药准字H20041441）100 ml静脉滴注，2次/d，连续治疗4 d排尿疼痛症状逐渐缓解。入院第4天患者出现恶心、胸闷不适，复查NT-proBNP为18 129 ng/L，给予硝普钠静脉泵注+呋塞米静脉滴注等治疗以改善患者心功能。入院第6天，患者精神差，血压低、心率快，血K+为3.15 mmol/L、NT-proBNP为15 451 ng/L、脑钠肽（BNP）为2 570 ng/L，给予补钾并转入心脏重症监护室（CCU）继续治疗。在CCU，患者仍有恶心、胸闷不适，患者继续口服阿托伐他汀、阿司匹林等，积极改善心功能、纠正低血压及电解质紊乱；治疗期间患者地高辛血药浓度正常，监测血K+维持在参考范围，血肌红蛋白（MYO）、肌钙蛋白I（TnI）、BNP持续高于参考范围（MYO参考范围为 0～107 μg/L，TnI参考范围为 0～0.4 μg/L，BNP参考范围0～100 U/L）；治疗3 d后患者转回普通病房。入院第10天，患者主诉乏力、大腿内侧肌肉疼痛，精神差，血清CK为1 734 U/L，白细胞计数、中性粒细胞分数稍升高，考虑为肌肉损伤，立即停用阿托伐他汀，适当补液，继续使用其余抗血小板、改善心功能药物，并密切观察患者。患者肌肉疼痛未缓解，尿量逐渐减少，尿管中见少量絮状物，膀胱冲洗出淡褐色尿液。入院第12天患者出现腹痛、恶心，乏力及大腿肌肉疼痛加重，下肢肌肉压痛明显、上中腹部压痛阳性、四肢肌力减退，CK为42 487 U/L，血K+为7.01 mmol/L，考虑为RM，立即转入CCU进行持续性血液净化治疗；入院第13日凌晨，患者出现意识丧失，心率46次/min，血压68/40 mm Hg，心电图检查显示高钾性心律失常，见图3，行气管插管呼吸机辅助呼吸；之后患者出现心脏骤停，积极抢救后自主心律未恢复。患者住院期间实验室检查指标变化见表1。

图2 患者冠状动脉造影检查结果Figure 2 Coronary angiography results of the patient

图3 入院第13天胸前导联心电图检查结果Figure 3 The results of precordial lead ECG examination of the patient on the 13th day

表1 患者住院期间实验室检查指标变化Table 1 Changes of laboratory examination indexes of the patient during hospitalization

2 讨论

2.1 RM的诊断 RM是由于各种原因导致的横纹肌细胞破坏和溶解，细胞内物质如MYO、CK、电解质等大量释放入血、漏至细胞外液，导致严重内环境紊乱、急性肾功能损伤等组织器官功能损伤的临床综合征。RM的主要临床特征为急性肌痛、肌无力、肌肉“注水感”、恶心、酱油色尿，血清CK水平明显升高、血液和尿液中MYO阳性、LDH及转氨酶水平升高[2-3]。目前，RM的诊断依据主要如下：（1）临床症状（三联征）：肌痛、肌无力、尿色异常；（2）血清CK水平超过参考范围上限值10倍；（3）肌电图显示肌源性损伤；（4）肌肉活检提示非特异性炎症表现；（5）血液和尿液中MYO明显升高；符合（1）（2）项即可诊断为RM[4]。RM的常见病因有直接创伤、药物过量及大量饮酒、剧烈运动、外科手术、急性心肌损伤、重症感染（如病毒性肌炎）、急性一氧化碳中毒、高热等[3，5]。本例患者入院前后规律口服阿托伐他汀钙片（20 mg/晚），住院期间患者使用左氧氟沙星治疗4 d，入院第10天出现下肢肌肉酸痛、乏力，第12天左右出现少尿，CK持续升高至42 487 U/L，且伴CK-MB、MYO持续升高及血K+、血清Cr水平明显升高，经冠状动脉介入治疗后心脏血管狭窄程度较前明显减轻，心电图无新发AMI或心肌损伤加重的证据，排除其他病因，考虑为阿托伐他汀致RM并ARF，而左氧氟沙星加速了该进程。

2.2 他汀类药物致RM的相关机制 SAMS是他汀类药物使用过程中较常见的不良反应，其中RM是罕见、严重的SAMS类型。目前，他汀类药物致肌肉损伤的机制尚不完全明确，主要认为他汀类药物使辅酶Q10缺乏，导致线粒体功能障碍，抑制细胞代谢并诱导糖酵解和氧化骨骼肌凋亡[6-7]；再者，他汀类药物发挥调脂作用的同时还可影响细胞膜胆固醇的合成，影响肌细胞膜的稳定性；另外，他汀类药物还可引起细胞内钙超载[8]。以上作用导致肌细胞泵功能障碍（钠-钾-ATP酶泵、钙-ATP酶泵），Na+、Ca2+大量内流，细胞内高钠可促使水分进入肌细胞，破坏细胞结构；细胞内Ca2+水平升高可导致Ca2+依赖性蛋白酶和磷脂酶活性增加，进而导致细胞膜溶解[3，8]。若骨骼肌细胞结构完整性被严重破坏或细胞内能量供应持续不足，则最终进展成横纹肌坏死、溶解，导致细胞内一系列物质释放、漏入循环，进而引起电解质紊乱、急性肾功能损伤、代谢性酸中毒、休克等致命性并发症。

2.3 他汀类药物致RM的易感因素 临床上，虽然他汀类药物致RM的发生率较低，但致死风险很高，尤其是RM并发ARF患者，因此早期识别RM的潜在易感因素并及时干预至关重要。他汀类药物致RM的易感因素较多，如高龄、体型瘦弱；多系统疾病，如心血管疾病、肝肾功能损伤、糖尿病、甲状腺功能减退等；他汀类药物用量过大；联合应用抑制细胞色素P450酶活性的药物，如环孢素、克拉霉素、红霉素、酮康唑、维拉帕米、胺碘酮等[9-11]；长期大剂量应用贝特类药物等调脂药物[12]；某些特殊状态，如严重感染、围术期、大量饮酒、剧烈运动[13-16]。另有研究发现，遗传因素也在SAMS发生中起重要作用，如SLCO1B1和ABCB1基因突变与SAMS发生有关[17]。本例患者为老年女性，体型瘦弱，合并心肌梗死、心功能不全、糖尿病，且治疗期间因发生下尿路感染而应用左氧氟沙星抗感染治疗，上述因素均会增加患者RM发生风险，尤其是左氧氟沙星，无疑是RM发生、发展的关键“诱导剂”。

值得注意的是，临床上存在药物-药物相互作用（drugdrug interactions，DDI），即联合应用其他药物可能会促进他汀类药物相关肌肉毒性的发生。目前，多数研究认为DDI与细胞色素P450酶和P-糖蛋白有关[18-19]。众所周知，他汀类药物如阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀是通过细胞色素P450酶进行代谢，因此应用他汀类药物的同时增加抑制细胞色素P450酶活性的药物会增加肝肾功能不全患者RM发生风险[11]。有研究发现，他汀类药物和大环内酯类药物之间存在相互作用，其机制是大环内酯类化合物对细胞色素P450同工酶和OAT1B转运蛋白具有抑制作用，进而导致他汀类药物暴露增加，当患者存在其他危险因素（如高龄、心血管疾病、肾脏损伤）时可能导致他汀类药物相关肌肉毒性进展[10]。目前，替格瑞洛是广泛用于急性冠脉综合征患者的一种新型抗血小板药物，其在细胞色素P450 3A4代谢时与他汀类药物竞争可导致他汀类药物滞留，进而导致RM和ARF[20]。目前，国内外有极少数左氧氟沙星单独或联合应用他汀类药物致RM的病例报道[21-23]，左氧氟沙星致RM的机制尚不清楚，推测可能与血管渗透性增加和局部水肿有关。阿托伐他汀与左氧氟沙星联用会增加肌肉毒性风险，根据药代动力学研究，左氧氟沙星可能阻断阿托伐他汀的正常代谢，其机制类似于DDI：两者均是P-糖蛋白的底物药物，左氧氟沙星通过细胞色素P450 1A2代谢，可抑制细胞色素P450同工酶，减慢阿托伐他汀代谢，使他汀类药物暴露增加，进而增加RM风险[19，22]。研究表明，他汀类药物致RM的风险不同，如辛伐他汀和西立伐他汀致RM的风险较高，阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀致RM的风险较低[3]。因此，临床上针对使用他汀类药物治疗的患者应谨慎联合应用经细胞色素P450酶系代谢的抗生素，尤其是合并RM其他危险因素的老年患者，不能忽视药物之间相互作用并注意调整用药剂量。

2.4 他汀类药物致RM的治疗 临床上针对应用他汀类药物治疗的患者，如患者开始出现乏力、肌痛等轻微肌肉不适症状时应注意辨别是否为SAMA的征兆，可更换调脂药物或减少他汀类药物用量；但若患者已经有肌病进展趋势，则应及时停用他汀类药物，同时避免其他危险因素，如剧烈运动、联用抑制细胞色素P450同工酶的药物或肾毒性药物等。密切观察肌肉症状有无进展、监测血清CK、Cr、MYO水平，适当予以补液、利尿以预防RM发生。如怀疑患者发生RM，则最重要的治疗目标是避免并发急性肾损伤（AKI）。一旦确诊为药源性RM，则应立即停药去除诱因及危险因素，给予充分液体复苏、碱化尿液、增加尿量，应用辅酶Q10及保肝治疗[3，24]；如出现持续性少尿、Cr持续升高，或并发心功能不全、严重电解质紊乱（难治性高钾血症）、酸中毒，则应及时进行间歇性血液透析治疗，甚至进行持续性肾脏替代治疗[13，25]。本例患者发现RM并发AKI时出现少尿、严重高钾血症，血清CK、MYO水平明显升高，且患者还合并严重心功能不全、肝功能异常，因此立即行血液净化治疗是必要选择。但本例患者病情进展迅速，持续性血液净化治疗也未能避免其发生多器官功能衰竭而死亡。此外，AMI本身就会导致CK等指标升高，这也在一定程度上影响了RM的及时诊断。

2.5 RM并发ARF的相关机制 ARF是RM最严重并可危及生命的并发症，据估计10%～40%的RM患者可并发ARF，而超过15%的ARF患者病因为RM[3]。分析RM并发ARF的机制可能如下：RM促使肌细胞内CK、MYO、LDH、K+等内容物漏入血液循环及细胞外液，而MYO可对肾小管产生直接毒性作用；MYO管型堵塞肾小管并引起肾血管收缩、肾血流灌注不足，进而引起AKI[25-26]；此外，MYO分解产物亚铁血红素可诱发氧自由基生成，导致肾小管上皮过氧化损伤，肌肉损伤、坏死使有效血容量减少，进而加重肾功能损伤[25]。本例患者未检测尿液MYO水平，但血清MYO水平持续高于参考范围，且其升高较CK升高发生更早，可能对RM早期发现具有一定指导意义。

3 小结

在他汀类药物治疗过程中，如患者出现肌肉酸痛、乏力、尿色异常等症状，应警惕他汀类药物诱发肌病的可能，特别是伴有多种易感因素的老年患者，应密切观察并及早发现轻型肌病，密切监测患者肝肾功能及血清CK、电解质水平；此外，还应尽量避免联合应用左氧氟沙星（口服或静脉滴注）等氟喹诺酮类抗生素，注意调整用药剂量。一旦发生RM应立即停药，监测CK、MYO、血K+等指标，早期给予补液、碱化尿液、保肝、补充辅酶Q10等治疗以预防AKI发生，必要时进行透析治疗。再者，他汀类药物与其他多种药物联合应用时应注意DDI，临床医生应做到早期预防、早期发现、及时停药、综合治疗，以避免他汀类药物致RM并ARF的发生。

作者贡献：赵丹莉进行文章的构思与设计，文献及资料收集、整理，撰写论文；王宪沛进行论文的可行性分析及英文的修订，并对文章整体负责、监督管理；高传玉负责文章的质量控制及审校；晏娟娟进行病例资料收集、图表制作。

本文无利益冲突。