特鲁索综合征一例报道并文献复习

李苗，党晓凤，薛艺东，刘峰

特鲁索综合征是恶性肿瘤引起动静脉血管内血栓形成而导致的一种副肿瘤综合征，主要表现为恶性肿瘤相关的神经系统病变，可反复发生脑区多血管梗死，D-二聚体水平异常升高。研究表明，脑梗死患者肿瘤发生率较正常人群明显升高，不明原因型脑卒中患者肿瘤发生率高达23.3%[1]。合并恶性肿瘤的脑梗死患者D-二聚体水平异常高，且其多血管梗死的影像学可能较肿瘤标志物更敏感[2]。本研究报道1例特鲁索综合征并进行文献复习，以提高该类患者的临床诊疗技术，便于尽早治疗，降低脑梗死复发率。

1 病例简介

患者，男，67岁，干部，因“反应迟钝3年，视物模糊伴左下肢无力3 d”于2019-09-26就诊于延安大学附属医院神经内科。患者3年前无明显诱因出现反应迟钝伴左下肢略有僵硬，行走缓慢，笨拙，无感觉障碍，无视物模糊，曾多次以“脑梗死”就诊于延安大学附属医院并进行治疗。2017-06-27，患者颅脑磁共振成像（MRI）检查（本院）示双侧额顶叶皮质下、侧脑室旁、基底核区、脑桥、左侧小脑半球、右侧枕叶、丘脑多发缺血变性灶，软化灶，脑白质脱髓鞘及增龄性改变。颅脑磁共振动脉造影（MRA）检查示右侧大脑后动脉管腔多发局限性狭窄；右侧大脑中动脉M2段起始段局限性突出，建议进一步行CT血管造影检查以排除动脉瘤。2018-08-23，患者颅脑MRI+MRA+磁共振弥散加权成像（DWI）检查（本院）示左侧小脑半球、右枕叶多发软化灶，建议结合临床。双侧基底核区、侧脑室周围、右侧丘脑及脑干多发腔梗。脑干、双侧基底核区、右侧侧脑室周围及左侧小脑半球多发含铁血黄素沉积。右侧大脑后动脉显示纤细，远端显示不清晰，建议结合CTA检查。

3 d前患者突然出现视物模糊并伴左下肢无力，行走向一侧倾斜，休息后无好转，为求进一步诊治再次就诊于延安大学附属医院神经内科，入院诊断：多发性脑梗死。入院查体：患者意识清楚，反应迟钝，查体合作。记忆力减退，计算力、定向力、理解力、判断力差，视力减退。右上肢、双下肢肌张力高，左下肢肌力4级，双侧指鼻试验、指指试验、轮替试验不稳。右侧巴宾斯基征（+），余神经系统查体未见明显阳性体征。心肺腹查体未见明显异常。实验室检查：尿常规：尿糖（++）、尿蛋白（+）、尿隐血（++）；凝血指标：纤维蛋白降解产物（FDP）为40.45 mg/L、D-二聚体为7.93 mg/L。2019-09-27，患者颅脑MRI检查示双侧小脑半球、顶枕叶皮质下及右侧脑室旁多发局限性急性梗死灶，见图1A～C；左侧小脑半球、脑干及双侧额顶枕叶皮质下多发微出血灶；右枕叶软化灶；双侧基底核区及侧脑室旁多发陈旧性腔梗，见图1B；侧脑室旁及深部的白质区异常信号，Fazekas 1级；右侧大脑后动脉纤细，远端分支稀疏，见图1D。胸部CT检查示双肺肺气肿，扫描范围内肝内多发稍低密度影，见图1E。腹部彩色超声检查示肝内多发的实性占位，见图1F；腹腔实性占位，考虑来源于胰尾或腹膜后。患者住院期间给予抗血小板、调脂、控制血压等对症支持治疗，待其病情稳定后于2019-09-30转入肿瘤科行腹部增强MRI检查，结果显示：胰尾部肿块，考虑胰腺癌；肝内多发结节，考虑转移瘤；脾内结节，考虑转移瘤；所扫层面右侧肾内异常信号，亦考虑转移，见图1G～H。胆囊MRI平扫+增强及磁共振胆管造影（MRCP）检查未见异常。肿瘤标志物：铁蛋白783.9 μg/L、癌胚抗原（CEA） 237.1 μg/L、糖类抗原（CA）19-9 394.5 kU/L、CA72-4 30.51 kU/L。2019-10-08，患者出现左下肢肿胀伴疼痛，行下肢深静脉超声检查示左下肢深静脉血栓形成，见图1I，故给予低分子肝素6 000 U皮下注射，1次/12 h。2019-10-10，患者出现活动后嗜睡及感觉性失语，行颅脑MRI+DWI检查示双侧小脑半球、枕顶叶皮质下及脑干多发局限性急性期梗死；右枕叶软化灶；双侧基底核区及侧脑室旁多发陈旧性腔梗；侧脑室旁及深部白质区异常信号，Fazekas 3级，见图1J。故再次转入延安大学附属医院神经内科，复查凝血指标：FDP 26.33 mg/L、D-二聚体7.03 mg/L。综合各辅助检查及病史给予低分子肝素4 100 U，1次/12 h。1周后复查FDP为38.16 mg/L、D-二聚体为14.74 mg/L，左下肢深静脉超声示左侧股深、腘及胫后静脉血栓形成，最终诊断为特鲁索综合征，患者家属放弃治疗。2019-10-22，患者出院并于出院当晚死亡。

图1 患者影像学检查结果（高清图见本文二维码）Figure 1 Imaging examination results of the patient

2 讨论

特鲁索综合征是恶性肿瘤引起动静脉血管内血栓形成而导致的一系列临床综合征。急性脑梗死是特鲁索综合征的一种早期表现，可伴或不伴有脑梗死常见致病因素，如大动脉粥样硬化、脑小血管病、心源性栓塞等。特鲁索综合征常因躯体隐源性恶性肿瘤所致，尤其是消化系统或肺部肿瘤[2]。有研究发现，原发性肿瘤病变部位多为肺，其次为胰腺、结肠和直肠、肾脏和前列腺[2]，本例患者为胰腺癌。特鲁索综合征可能有以下几种潜在的发病机制：非肿瘤相关性机制，即传统血管危险因素；肿瘤相关性机制；肿瘤治疗相关性机制[3]，高凝状态是后两者的主要机制，尤其是无传统危险因素的隐源性脑卒中。

特鲁索综合征患者颅脑DWI可见多血管区（双侧前循环、双侧后循环或同侧前后循环甚至更多血管区）多发性梗死灶[3-5]。研究表明，特鲁索综合征患者存在全身高凝状态，D-二聚体水平较高，尤其是合并肿瘤的患者血清D-二聚体水平高于参考范围的10倍以上[6]，本例患者辅助检查结果与之一致。另有研究表明，肿瘤相关栓塞性疾病患者血清D-二聚体水平较高，其微栓子检测阳性，二者呈线性相关[7]。存在高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、心房颤动、卵圆孔未闭、高同型半胱氨酸血症等传统心血管疾病危险因素的同时满足：（1）影像学检查符合多血管区域的多发性梗死灶；（2）血清D-二聚体水平极高的条件者，需警惕特鲁索综合征的可能[8]。

多发性栓塞在心源性脑卒中患者中较常见，但此类患者梗死灶常出现在责任血管分布区内。LEE等[9]研究表明，特鲁索综合征患者血清D-二聚体水平在急性期和亚急性期均明显升高，而心房颤动致脑卒中患者血清D-二聚体水平在急性期升高，亚急性期则下降。因此，通过连续监测血清D-二聚体水平有助于特鲁索综合征、心房颤动致脑卒中的鉴别诊断。另外，D-二聚体水平升高也可见于静脉栓塞、抗磷脂抗体综合征、血管炎等，而特鲁索综合征患者D-二聚体水平较血栓性疾病者高，且通过相关免疫、血管检查可进一步鉴别。

目前，特鲁索综合征首选抗凝治疗，同时进行原发性肿瘤治疗，且抗血小板治疗是无效的[10]。低分子肝素可缓解肿瘤相关性卒中患者的高凝状态，同时能治疗静脉血栓性疾病，因此低分子肝素作为肿瘤相关栓塞性疾病的初始及长期治疗药物，维生素K拮抗剂如华法林是治疗肿瘤相关栓塞性疾病的替代方案，但华法林疗效不佳、疾病复发率高，因此临床应用受限[11]。研究表明，抗肿瘤治疗也会增加静脉血栓性疾病发生风险[12]。因此，如癌细胞经低分子肝素抗凝治疗3～6个月后仍活跃，应继续抗凝治疗。目前尚无特鲁索综合征的大样本量研究，且关于应用新型口服抗凝药治疗尚无临床指南建议。在已发布的《临床实用指南》对肿瘤相关栓塞性疾病患者给予了依托沙班Ⅰ级推荐和利伐沙班2A级推荐[13]。国际血栓形成和止血协会发布的指南建议使用新型口服抗凝药治疗肿瘤相关栓塞性疾病[14]。迄今为止报道的临床试验存在局限性，且肿瘤患者易并发出血，肿瘤相关性脑梗死患者出现严重出血的风险较高[13]。因此，对于肿瘤相关栓塞性疾病应进行个体化治疗。FRANCO-MORENO等[12]研究表明，对于低出血风险，无胃肠道和泌尿道恶性肿瘤，无活动性十二指肠溃疡、胃炎、食管炎、血管增生或结肠炎等，且无药物相互作用的患者，新型口服抗凝药可替代低分子肝素治疗肿瘤相关栓塞性疾病；而对于高出血风险、慢性肾脏病、晚期肝病、接受恶性肿瘤治疗及使用药代动力学不清楚/未知的抗癌药物者，不推荐使用新型口服抗凝药治疗。未来的临床实验将进一步确认新型口服抗凝药对于肿瘤相关栓塞性疾病治疗的安全性与有效性。

急性脑梗死是特鲁索综合征患者的首发表现，易反复发作，且多数患者在脑血管疾病发病1年内发现肿瘤[15]。因此，部分患者发现肿瘤时已出现远处转移，错过了最佳治疗时机，致使多数患者及其家属选择放弃治疗或姑息治疗。本例患者是在发病2年后诊断出晚期恶性肿瘤。有研究表明，严重神经功能缺损患者的活动、饮食等生活能力下降[15]，脑梗死的部分治疗与抗肿瘤治疗矛盾。ITO等[8]认为，D-二聚体水平对于识别肿瘤相关性脑卒中及判断预后具有一定作用，即D-二聚体水平越高表明患者预后越差。LEE等[16]研究表明，肿瘤相关性脑卒中患者经抗凝治疗后血清D-二聚体水平降低，患者预后较好。CUTTING等[17]研究表明，尽管进行了急性脑梗死治疗，约50%的肿瘤相关性脑卒中患者在3个月内死亡，且50%的幸存者预后较差。NAVI等[18]回顾性队列研究发现，尽管肿瘤（活动性肿瘤）相关性脑卒中患者中位生存期仅为84 d，但其复发性血栓栓塞事件发生率较高，而复发性血栓栓塞可能使死亡风险增加约2倍。本例患者给予低分子肝素抗凝治疗，但在肿瘤确诊前仅采用抗血小板治疗，待其确诊后已出现多脏器转移瘤，逐渐发生下肢深静脉血栓形成，即开始启动抗凝治疗，随即复发脑梗死，加重了患者神经功能缺损症状，遂患者再次转入神经内科，给予较前稍低剂量的低分子肝素继续抗凝治疗。2周后复查血清D-二聚体水平较前升高，分析原因可能与肿瘤恶化、减少了抗凝药物剂量有关，但其具体机制还需进一步研究证明。

3 小结

本例特鲁索综合征患者反复出现脑梗死，主要因早期忽略了肿瘤因素，故导致临床诊断延迟，由于特鲁索综合征患者脑区多血管梗死、出血风险均较高，因此关于抗凝治疗还需大量的数据进行研究。

作者贡献：李苗进行文章的构思与设计，文献/资料的收集与整理，并负责撰写论文；薛艺东、刘峰进行文章的可行性分析；李苗、党晓凤、薛艺东、刘峰对文章整体负责，监督管理；李苗、党晓凤负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。