希氏束起搏对心功能不全患者心脏重构改善作用的Meta分析

李明珠，任斐，田静，徐良成，苏炳新，尹德录

长期以来，心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）作为一种双心室起搏模式被认为可减少心室内和心室间收缩不同步，增加心室充盈、减轻左房室瓣反流（mitral regurgitation，MR）、增加心输出量，与优化的内科治疗相比能明显改善患者的生活质量及运动耐力，是公认的终末期心力衰竭患者最有效的器械治疗方法[1]。然而CRT的心脏激动顺序不是生理性的，即除极时为心外膜到心内膜，复极时为心内膜到心外膜，这使接受CRT患者的电基质不稳定，容易发生心律失常、加重心力衰竭症状，甚至增加远期死亡率[2]。因此，符合生理性起搏方式的希氏束起搏成为近年来电生理研究的热点。本研究通过对心功能不全患者进行希氏束起搏后的临床疗效进行Meta分析，进一步评价希氏束起搏对心功能不全患者心脏重构的改善作用，探讨CRT替代治疗的新途径。

本文价值：

希氏束起搏能够模拟心脏传导顺序，是实现生理性起搏的最佳方式，可减少传统起搏引起的不良反应及并发症。本文主要通过荟萃分析国内外主要的研究，综合分析以下指标：QRS间期（QRSd）、左心室射血分数（LVEF）、纽约心脏病协会（NYHA）分级、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）、6 min步行距离（6MWD）、左房室瓣反流（MR）、脑钠肽（BNP）、左心房内径（LAD），进一步说明了希氏束起搏通过生理性起搏方式可改善心功能不全患者心脏传导功能和收缩功能，从而逆转心脏重构。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 （1）研究类型：已发表的前瞻性或回顾性队列研究。（2）研究对象：左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜50%，QRS间期（QRS duration，QRSd）＞120 ms的心功能不全患者。（3）干预措施：行永久起搏器植入术且起搏方式为希氏束起搏。（4）结局指标：患者术前和术后QRSd、LVEF、纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）分级、左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室收缩末期内径（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、6 min步行距离（6 min walking distance，6MWD）、MR、脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、左心房内径（left atrial diameter，LAD）。

1.2 文献排除标准 （1）不能获取全文文献或未能完整报告数据结果或重复发表的文献；（2）单纯病例报告或会议摘要；（3）研究参数未包含纳入标准中的结局指标。

1.3 检索策略 计算机全面检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国知网、维普网、万方数据知识服务平台获得文献全文，检索时限为2010—2019年。搜索关键词或主题词为“希氏束起搏”“心功能不全”“心力衰竭”“His bundle pacing”“Heart failure”“Cardiac dysfunction”。

1.4 文献筛选及资料提取 首先通过搜索关键词或主题词获取文献，由两名研究者对文献数据进行交叉处理，如遇分歧，进行讨论获取结果，必要时重新搜索文献，剔除重复文献后通过阅读文题及摘要初步筛选符合纳入标准的文献，然后通过仔细阅读全文进行复筛，按照纳入与排除标准获取目标文献。提取资料包括：第一作者、发表年份、队列研究类型、例数、性别、年龄、干预措施、随访时间、结局指标。

1.5 文献质量评价 分别由两名学术带头人采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[3]独立进行文献质量评价，如果结果存在分歧则由两人讨论并咨询第三人。其中人群选择★★★★，可比性★★，结果★★★，文献质量评价结果共9颗星，其中≤3颗星为低质量研究，4～6颗星为中等质量研究，≥7颗星为高质量研究。

1.6 统计学方法 采用Stata 11.0软件进行统计分析。采用Q检验对纳入研究的结果进行异质性分析，若P＞0.10且I2＜50%，则表示各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；反之则采用随机效应模型进行Meta分析，同时采用敏感性分析探索异质性来源和检验结果的稳定性。计量资料采用标准化均数差（SMD）及其95%CI表示，采用Z检验对其统计量进行分析。当报道结局指标的文献≥9篇时，采用Begg漏斗图和Egger's检验对纳入文献进行发表偏倚分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索到94篇文献，最终共纳入14篇[4-17]符合纳入标准的文献，共包括534例患者。文献筛选流程及结果见图1，纳入文献的基本特征及文献质量评价结果见表1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart of literature screening

表1 纳入文献基本特征及文献质量评价结果Table 1 Basic characteristics and quality evaluation results of included literatures

2.2 Meta分析结果

2.2.1 QRSd 14篇文献[4-17]报道了QRSd，各文献间有统计学异质性（Q=130.11，df=13，P＜0.001，I2=90.0%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，术后QRSd短于术前，差异有统计学意义〔SMD=-2.15，95%CI（-2.78，-1.53），Z=6.75，P＜0.001〕，见图2。敏感性分析结果显示，未发现明显异质性来源，见图3。

图2 术后与术前QRSd比较的森林图Figure 2 Forest plot for comparison of QRSd between postoperation and preoperation

图3 纳入QRSd文献的敏感性分析Figure 3 Sensitivity analysis of literature included in QRSd

2.2.2 LVEF 12 篇文献[4-7，10-17]报道了 LVEF，各文献间有统计学异质性（Q=30.54，df=11，P＜0.001，I2=64.0%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，术后LVEF高于术前，差异有统计学意义〔SMD=1.26，95%CI（0.93，1.59），Z=7.55，P＜0.001〕，见图4。敏感性分析结果显示，未发现明显异质性来源，见图5。

图4 术后与术前LVEF比较的森林图Figure 4 Forest plot for comparison of LVEF between postoperation and preoperation

图5 纳入LVEF文献的敏感性分析Figure 5 Sensitivity analysis of literature included in LVEF

2.2.3 NYHA 分级 9 篇文献[4，6-7，10-13，15-16]报道了 NYHA分级，各文献间有统计学异质性（Q=62.48，df=8，P＜0.001，I2=87.2%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，术后NYHA分级低于术前，差异有统计学意义〔SMD=-2.11，95%CI（-2.77，-1.46），Z=6.29，P＜0.001〕，见图6。敏感性分析结果显示，未发现明显异质性来源，见图7。

图6 术后与术前NYHA分级比较的森林图Figure 6 Forest plot for comparison of NYHA classification between postoperation and preoperation

图7 纳入NYHA分级文献的敏感性分析Figure 7 Sensitivity analysis of literature included in NYHA classification

2.2.4 LVEDD 9篇文献[4-7，10-14]报道了LVEDD， 各文献间有统计学异质性（Q= 40.58，df=8，P＜0.001，I2=80.3%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，术后LVEDD小于术前，差异有统计学意义〔SMD=-0.96，95%CI（-1.49，-0.44），Z=3.60，P＜0.001〕，见图8。敏感性分析结果显示，未发现明显异质性来源，见图9。

图8 术后与术前LVEDD比较的森林图Figure 8 Forest plot for comparison of LVEDD between postoperation and preoperation

图9 纳入LVEDD文献的敏感性分析Figure 9 Sensitivity analysis of literature included in LVEDD

2.2.5 LVESD 2篇文献[5-6]报道了LVESD，各文献间无统计学异质性（Q=0.07，df=1，P=0.785，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，术后LVESD小于术前，差异有统计学意义〔SMD=-1.12，95%CI（-1.76，-0.48），Z=3.43，P=0.001〕，见图10。

图10 术后与术前LVESD比较的森林图Figure 10 Forest plot for comparison of LVESD between postoperation and preoperation

2.2.6 6MWD 2篇文献[7，9]报道了 6MWD，各文献间有统计学异质性（Q=3.65，df=1，P=0.056，I2=72.6%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，术后6MWD长于术前，差异有统计学意义〔SMD=2.69，95%CI（1.91，3.47），Z=6.77，P＜0.001〕，见图11。

图11 术后与术前6MWD比较的森林图Figure 11 Forest plot for comparison of 6MWD between postoperation and preoperation

2.2.7 MR 3 篇文献[6，10，16]报道了 MR，各文献间无统计学异质性（Q=0.66，df=2，P=0.718，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，术后MR小于术前，差异有统计学意义〔SMD=-0.71，95%CI（-1.07，-0.36），Z=3.93，P＜0.001〕，见图12。

图12 术后与术前MR比较的森林图Figure 12 Forest plot for comparison of MR between postoperation and preoperation

2.2.8 BNP 2篇文献[10，16]报道了BNP，各文献间无统计学异质性（Q=0.34，df=1，P=0.563，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，术后BNP低于术前，差异有统计学意义〔SMD=-1.00，95%CI（-1.40，-0.59），Z=4.78，P＜0.001〕，见图13。

图13 术后与术前BNP比较的森林图Figure 13 Forest plot for comparison of BNP between postoperation and preoperation

2.2.9 LAD 2篇文献[5，10]报道了LAD，各文献间无统计学异质性（Q=99，df=1，P=0.320，I2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，术后与术前LAD比较，差异无统计学意义〔SMD=-0.39，95%CI（-0.96，0.17），Z=1.37，P=0.171〕，见图14。

图14 术后与术前LAD比较的森林图Figure 14 Forest plot for comparison of LAD between postoperation and preoperation

2.3 纳入文献发表偏倚 对纳入ORSd、LVEF、NYHA分级、LVEDD的文献进行发表偏倚分析，结果显示，均未见明显发表偏倚（t值分别为0.46、012、0.27、0.80，P值分别为0.087、0.928、0.284、0.257），见图15～18。

图15 纳入ORSd文献的漏斗图Figure 15 Funnel chart of literature included in ORSd

图16 纳入LVEF文献的漏斗图Figure 16 Funnel chart of literature included in LVEF

图17 纳入NYHA分级文献的漏斗图Figure 17 Funnel chart of literature included in NYHA classification

图18 纳入LVEDD文献的漏斗图Figure 18 Funnel chart of literature included in LVEDD

3 讨论

1967年希氏束起搏被首次提出，研究者通过心外膜对犬的希氏束进行持续电刺激，证实了希氏束起搏的可能性[18]。随着希氏束起搏的广泛应用，大量文献证实了其应用的可行性和安全性[19-20]。希氏束起搏理论上能够模拟正常房室传导顺序，最大限度地实现心室间电机械同步，实现生理性起搏[8]。而传统的右心室起搏，尤其是右心室心尖部起搏会对心脏的电-机械活动产生不利影响，如造成医源性的左束支阻滞[21]、心肌收缩力减弱、耗氧量增加、心脏扩大、肺动脉压力升高、QRSd延长甚至死亡率增加[22-24]。CATANZARITI等[25]对26例起搏器植入患者随访6个月（随访前3个月所有患者为希氏束起搏，3个月后所有患者调整为右心室心尖部起搏），结果显示，右心室心尖部起搏时患者LVEF明显降低（P=0.001），心室间传导较希氏束起搏明显延迟（P=0.003），MR明显增加。KRONBORG等[26]通过一项前瞻性随机双盲试验证实，对于房室传导阻滞、LVEF＞40%、QRSd＜120 ms的患者，希氏束起搏较传统右心室起搏更能保留患者LVEF，维持心室传导顺序，保持其机械同步性，同时也减少了右心室起搏导致的左心室不同步性收缩带来的不良反应。本文主要通过对心功能受损（LVEF＜50%）且存在房室传导延迟（QRSd＞120 ms）患者进行Meta分析，通过分析心脏重构指标（LVEF、LVEDD、LVESD、MR）及心功能指标（NYHA分级、6MWD、BNP）发现，希氏束起搏能够明显逆转心功能不全患者的心脏重构，改善患者的心功能。

QRSd反映了双心室收缩的同步性，QRSd＞120 ms患者的死亡率比QRSd＜120 ms患者增加35%[27]。心室内阻滞患者的阻滞区域可能发生于希氏束，也可能发生于左右束支或同时发生于上述几个部位，研究显示，当阻滞部位为希氏束时，经过希氏束起搏后，阻滞消失，QRSd恢复正常[28]。本文纳入的文献包括希氏束阻滞[15]、左束支阻滞[4-11，13，16-17]、右束支阻滞[4，6-9，12，17]、Ⅱ度 /Ⅲ度房室传导阻滞[10，14]以及同时合并多部位阻滞[12]，研究结果显示，术后QRSd短于术前，提示希氏束起搏不仅能纠正希氏束阻滞，对于其他部位阻滞引起的房室传导间期延长也能有明显的改善作用。相对于传统的心室起搏尤其右心室起搏产生的束支阻滞及房室传导波延迟，希氏束起搏可通过产生的生理性起搏改善双心室收缩的不同步性。研究发现，不管患者术前是窄QRS波（QRS≤120 ms）还是宽QRS波（QRS＞120 ms），希氏束起搏均能够明显改善患者的左心室收缩功能（P＜0.01）[29]。2010年，LUSTGARTEN等[8]证实，对于基础宽QRS波患者，希氏束起搏能够明显缩短其房室传导时间，且其NYHA分级、LVEF、6MWD等心功能指标亦得到明显改善。2011年，DABROWSKI等[30]通过生理性的CRT证实了希氏束起搏能够明显改善充血性心力衰竭患者的心室收缩功能，明显缩短由完全左束支传导阻滞导致的宽QRS波，且在随后的随访中发现上述患者LAD明显减小，心功能明显改善。MANOVEL等[31]通过临床试验发现希氏束起搏或希氏束旁起搏（parahisian pacing，PHP）能够改善患者LVEF及左心功能。本研究结果显示，心功能不全患者希氏束起搏术后QRSd短于术前，LVEF高于术前，NYHA分级、BNP低于术前，LVEDD、LVESD、MR小于术前，6MWD长于术前；术后与术前LAD比较无统计学差异。提示希氏束起搏能够明显提高心功能不全患者左心室射血功能，改善患者活动耐量、心脏重构，充分说明了希氏束起搏通过优化的生理性起搏方式可改善心功能不全患者的心脏传导功能，由于长期的生理性起搏方式，其对于心室纤维化、心功能受损尤其是因传导障碍产生左心室重构、左心室收缩功能不全的患者获益更加明显。

有报道称，希氏束区域起搏可在电激动没有传到Purkinje纤维之前规避心室肌细胞，从而实现生理性起搏[5]。希氏束相关起搏（his bundle-related pacing，HBRP）包括直接希氏束起搏（direct his-bundle pacing，DHBP）和PHP，其电极的植入不需经过右房室瓣，极大降低了右房室瓣关闭不全及瓣膜损伤的风险[32-33]。然而，上述研究中并未报道新发心律失常的发生情况，因此，本文无法进行希氏束起搏术前与术后心律失常发生率的比较。此外，本文纳入的文献大多为观察性研究，并没有随机对照试验，可能导致结果存在偏倚。

虽然希氏束起搏明显减少了患者再入院率及远期病死率，但在手术过程中仍存在一些问题，如希氏束的精准定位、起搏方式耗时长和手术时间、暴露射线时间随即延长及高起搏阈值导致的电池寿命下降等[34-35]。有报道称，可在右心室植入备用电极作为希氏束电极脱落的补救方法[36]。虽然希氏束起搏尚存在上述诸多问题，但其可明显改善患者心功能，仍有着广阔的临床应用前景，期待更多、更全面的有关希氏束起搏的临床报道。

综上所述，希氏束起搏通过模拟生理性起搏方式，恢复心室间电机械同步性，缩短房室传导时间，通过逆转心室重构，明显改善心功能不全患者的左心室收缩功能，其虽然存有一定的弊端，但仍具有较大的临床应用价值。

作者贡献：李明珠、任斐进行文章的构思与设计、数据整理、结果的分析与解释，撰写论文；尹德录进行研究的实施与可行性分析；李明珠、任斐、田静、徐良成、苏炳新进行数据收集；李明珠、任斐、田静进行统计学处理；徐良成、苏炳新进行论文的修订；尹德录进行英文的修订，负责文章的质量控制及审校；李明珠对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。