血清碱性磷酸酶水平与急性轻型缺血性脑卒中患者住院期间神经功能恶化的关系研究

王静，刘仲仲，逯青丽，刘佩，刘燕，常乔乔，张娜，蔺雪梅，王芳，刘国正，吴松笛

轻型缺血性脑卒中（mild ischemic stroke，MIS）是一类症状轻微伴轻度神经功能缺损症状的缺血性脑血管疾病，患者美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分≤ 3 分[1]。既往研究表明，约30%的MIS患者出现生活质量下降或残障[2]，部分患者反复发作[3]。血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）作为一种血管钙化调节剂，与动脉粥样硬化、血管稳态及炎性反应等有关[4]。既往研究表明，血清ALP水平与脑卒中后神经功能缺损、院内病死率、疾病复发及不良预后均相关[5-7]。但关于脑卒中后神经功能恶化的相关研究多侧重于其危险因素，而血清ALP水平与MIS患者住院期间神经功能恶化关系的报道较少。因此，本研究基于西安脑卒中数据库登记研究平台[8]，通过校正相关混杂因素探讨血清ALP水平与急性MIS患者住院期间神经功能恶化的关系，以期为降低急性MIS患者住院期间神经功能恶化风险提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2015年西安地区4所三级甲等医院（西安市第一医院、西安市中心医院、西安市第九医院和西安市中医医院）住院的急性MIS患者，均符合世界卫生组织制定的急性MIS诊断标准[9]，且入院时NIHSS评分≤3分[1]。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分＜3分；（3）发病至入院时间≤24 h；（4）患者同意参与本研究并签署知情同意书。排除标准：（1）脑出血、蛛网膜下腔出血、原发性脑肿瘤、脑转移瘤、硬膜下出血、脑创伤等者；（2）失访者。本研究经西安市第一医院伦理委员会审核通过〔伦理批准号：2014伦审（5）〕。

1.2 资料收集 通过西安脑卒中数据库登记研究平台收集急性MIS患者的临床资料，包括人口学特征（年龄、性别、文化程度、体质指数）、吸烟情况（分为目前仍吸烟、戒烟、不吸烟）、饮酒情况、脑卒中病史、合并症（肺炎、高血压、糖尿病、心房颤动）、入院时NIHSS评分、实验室检查指标（血清ALP、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、糖化血红蛋白、空腹血糖、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、同型半胱氨酸、肌酐、尿素氮、尿酸、白细胞计数、血小板计数）、心率、血压。其中，目前仍吸烟指至少1根/d，连续或累计6个月以上；戒烟指曾经达到吸烟标准但已连续6个月不吸烟；饮酒指饮用白酒约1两/周；脑卒中病史的定义参考中国人颅内动脉粥样硬化研究[10]；神经功能恶化指患者住院（14±7）d或出院时NIHSS评分较入院时增加≥2分[9]。

1.3 分组 根据患者住院期间神经功能恶化情况将其分为恶化组和未恶化组。

1.4 统计学方法 应用EmpowerStats与R统计学软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；急性MIS患者住院期间神经功能恶化的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象 本研究收集急性脑卒中患者3 117例，排除入院时NIHSS评分＞3分者1 776例、出血性脑卒中者89例、入院时mRS评分≥3分者44例、出院时NIHSS评分缺失3例，最终纳入急性MIS患者1 205例，其中住院期间神经功能恶化47例，住院期间神经功能未恶化1 158例。研究对象筛选流程见图1。

图1 研究对象筛选流程Figure 1 Flow chart of research population screening

2.2 恶化组与非恶化组患者临床资料比较 恶化组患者脑卒中病史占比、肺炎发生率及血清ALP、同型半胱氨酸、肌酐水平高于未恶化组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者年龄、性别、文化程度、体质指数、吸烟情况、饮酒率、高血压发生率、糖尿病发生率、心房颤动发生率、入院时NIHSS评分、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、糖化血红蛋白、空腹血糖、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶肌酐、尿素氮、尿酸、白细胞计数、血小板计数、心率、收缩压、舒张压比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.3 多因素Logistic回归分析 将表1中有统计学差异的指标作为自变量，急性MIS患者住院期间神经功能恶化作为因变量，变量赋值见表2；进行多因素Logistic回归分析，结果显示，血清ALP水平≥93.0 U/L是急性MIS患者住院期间神经功能恶化的独立危险因素（P＜0.05），见表3。通过曲线拟合分析显示，随着急性MIS患者血清ALP水平升高，其住院期间神经功能恶化风险呈上升趋势，见图2。

图2 血清ALP水平与急性MIS患者住院期间神经功能恶化风险的曲线拟合图Figure 2 Curve fitting diagram of serum ALP level and risk of neurological function deterioration during hospitalization of acute MIS patients

表2 急性MIS患者住院期间神经功能恶化影响因素的多因素Logistic回归分析的变量赋值Table 2 Variable assignment of multiple Logistic regression analysis on influencing factors of neurological function deterioration during hospitalization of acute MIS patients

表3 急性MIS患者住院期间神经功能恶化影响因素的多因素Logistic回归分析Table 3 Multiple Logstic regression analysis on influencing factors of neurological function deterioration during hospitalization of acute MIS patients

3 讨论

研究显示，在中国每3例急性缺血性脑血管病患者中就有1例是急性MIS[11]，其不良预后发生风险虽低于中重度脑卒中患者，但仍具有较高的复发率、致残率和死亡率[12-13]。急性缺血性脑卒中患者住院期间神经功能恶化又称进行性或进展性脑卒中，指患者病情经相关治疗后仍继续进展，且神经功能损伤进一步加重[14]。既往研究表明，睡眠呼吸暂停[15]、低密度脂蛋白胆固醇、白细胞计数及血红蛋白[16]是急性缺血性脑卒中患者住院期间神经功能恶化的影响因素。近年相关研究表明，血清ALP水平升高对脑卒中患者神经功能损伤及不良预后具有一定预测价值[7，17]。然而既往急性缺血性脑卒中患者神经功能恶化的相关研究多侧重于探讨发病后72 h内神经功能恶化的影响因素[18-19]；未见有研究报道血清ALP水平与急性MIS患者住院期间神经功能恶化的关系。

本研究结果显示，恶化组患者脑卒中病史占比、肺炎发生率及血清ALP、同型半胱氨酸、肌酐水平高于未恶化组，与既往研究结果不一致[20-21]，可能与不同区域患者的生活方式、不同的研究设计及不同脑卒中类型有关。既往有研究表明，同型半胱氨酸水平升高与脑卒中相关[22-23]，但关于同型半胱氨酸水平与脑卒中患者神经功能恶化的相关性研究较少。本研究结果显示，恶化组患者同型半胱氨酸水平高于未恶化组，但同型半胱氨酸水平与脑卒中患者神经功能恶化的关系还需进一步研究。本研究结果还显示，恶化组患者肺炎发生率高于未恶化组，与JU等[24]研究结果相似，提示临床医师对于合并肺炎的急性MIS患者应积极给予干预和治疗，可能有助于降低患者神经功能恶化风险。本研究结果还显示，恶化组患者肌酐水平高于未恶化组，与既往研究结果相似[25-26]，提示伴有肾功能损伤的急性MIS患者住院期间神经功能恶化风险可能较高，临床医师应给予关注。

KIM等[27]研究表明，血清ALP水平是急性缺血性脑卒中患者预后不良的独立预测因素；ZONG等[7]研究表明，血清ALP水平升高与脑卒中患者1年复发风险相关；ZHONG等[5]研究表明，血清ALP水平对脑卒中患者院内死亡有预测价值。但较少有研究探讨血清ALP水平与急性MIS患者神经功能恶化的关系。本研究多因素Logistic回归分析结果显示，血清ALP水平≥93.0 U/L是急性MIS患者住院期间神经功能恶化的独立危险因素，与ZHONG等[5]研究结果相似；通过曲线拟合分析结果显示，随着急性MIS患者血清ALP水平升高，其住院期间神经功能恶化风险呈上升趋势，与既往研究结果一致[28-29]。

目前关于血清ALP水平导致急性MIS患者住院期间神经功能恶化的机制尚未完全阐明，分析原因可能为：（1）血清ALP水平参与血管壁钙化。焦磷酸是一种血管钙化抑制剂，血清ALP可通过促进焦磷酸水解[30]而降低焦磷酸水平，加速血管钙化，进而导致动脉粥样硬化形成[31]。（2）血清ALP水平与机体炎性反应相关[27，32]。ALP水平升高可能通过调节机体炎性反应而损伤血管内皮细胞，进而导致内皮功能紊乱，而大量活化的炎性细胞聚集及激活可能引发机体产生应激反应，从而增加应激性溃疡、加速动脉粥样硬化等。（3）血清ALP水平可能与血管稳态失衡有关[4]。ALP在脑微血管内皮细胞中呈高表达，而内皮细胞在维持血管内稳态中尤为重要，ALP水平升高可能导致血管内皮细胞功能障碍[26]。

综上所述，血清ALP水平≥93.0 U/L是急性MIS患者住院期间神经功能恶化的独立危险因素，且急性MIS患者住院期间神经功能恶化风险随血清ALP水平升高而增加。但本研究数据仅来源于西安市4所三级甲等医院，且影像学资料、药物干预信息等数据不完整，结果、结论可能存在一定偏倚。因此，还需在后续研究中进一步验证结论。

作者贡献：王静进行文章的构思与设计，负责撰写论文；吴松笛进行研究的实施与可行性分析，负责文章的质量控制及审校；刘仲仲负责临床数据的分析工作；逯青丽、刘佩、刘燕、常乔乔、张娜、蔺雪梅、王芳、刘国正进行数据的收集、随访和整理工作；王静、吴松笛对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。