视网膜静脉阻塞的预后与检验指标的相关分析

刘晓冉，方 严，谢 驰

(1.安徽理工大学医学院，安徽 淮南 232001；2.安徽理工大学第一附属医院眼科，安徽 淮南 232001)

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion,RVO)是临床上最常见的视网膜血管性疾病之一，其病理变化主要为视网膜静脉迂曲扩张引起受累区域视网膜水肿、出血、渗出，晚期主要为继发黄斑水肿和新生血管生成，从而导致视力下降甚至完全丧失。RVO继发黄斑水肿是由于视网膜色素上皮细胞和视网膜毛细血管间的紧密连接损伤导致血-视网膜屏障(blood retina barrier,BRB)的破坏，细胞内外的液体引流失衡。血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)在RVO病人玻璃体中浓度显著增高，研究显示其促进血管通透性，作用于视网膜和脉络膜内血管新生，是导致黄斑水肿的重要促进因子。最新指南肯定了雷珠单抗作为抗VEGF药物对于治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿(macular edema secondary to retinal vein occlusion，RVO-ME)的有效性及安全性，但是临床治疗中仍有部分病人存在持续性的黄斑水肿及黄斑水肿复发，提示可能仍有其他因子在抗VEGF治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的过程中发挥重要作用。因此，近些年国内外对于RVO的诊治，更关注于RVO-ME的病因及致病机理的探究。

有学者认为，按照黄斑水肿发生的病因及致病机制，可以将其分为两大类，一是以血管损伤为主要损害的黄斑水肿，如高脂血症、青光眼等造成血管内皮的损伤，引起血流动力学变化、视网膜缺血缺氧、VEGF表达上调；二是以炎症为主要损害的黄斑水肿，导致血管通透性增加、破坏BRB、促进VEGF的表达、激活下游信号通路、加重血管渗漏。这既解释了抗VEGF作为RVO-ME治疗的一线用药的合理性，也与最新的研究结果相一致。最近的研究认为在RVO-ME的患者玻璃体或房水内检测到炎症因子水平明显升高，且升高程度与黄斑水肿的严重程度相关；另有一些研究表明，血脂水平也在视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的发病中起着重要作用。

前期的研究肯定了炎症因子及血脂水平与视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿之间的相关性，临床指南也认同抗VEGF作为治疗RVO-ME的金标准，但是目前针对临床常见血清学炎性指标及血脂指标变化与RVO-ME的关系，特别是在接受抗血管内皮生长因子治疗的患者中，还没有详细的研究。因此，本研究通过对雷珠单抗治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的患者治疗前后炎症因子及血脂水平的改变进行分析，探讨其与RVO-ME患者预后的关系，可作为疗效判断的辅助指标。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2017a 8月至2020a 10月于安徽理工大学第一附属医院眼科接受雷珠单抗治疗的视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的患者。其中男性20例、女性33例，年龄范围在30～82岁，平均年龄62.32岁，均为单眼发病。根据患者治疗前后黄斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)下降程度将患者分为两组：CMT下降≥150μm的患者为治疗效果良好组(A组)，CMT下降<150μm的患者为治疗效果不良组(B组)。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，入组患者均签署书面知情同意书。两组患者在年龄、性别等基线资料方面无统计学差异(见表1)。

表1 两组患者基本资料比较

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①经荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)及光相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)确诊为视网膜静脉阻塞性黄斑水肿，且术前CMT≥250μm；②首次接受抗VEGF治疗且年龄≥18岁。

排除标准：①既往有眼部手术史或行视网膜激光光凝者；②排除其他视网膜及脉络膜疾病引起的黄斑水肿，如年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变等；③合并高度近视、葡萄膜炎、青光眼及其他眼部疾病者；④患者合并糖尿病、全身炎性疾病及心脏、肝脏、肾脏等其他系统疾病；⑤患者近6个月曾使用非甾体抗炎药、降脂药、抗凝药；⑥术后出现了玻璃体积血及眼内炎的患者。

1.3 研究方法

患眼手术于无菌手术室中按照内眼手术操作标准进行消毒铺巾，结膜囊消毒采用5%聚维酮碘，然后在1mL注射器中抽取0.05mL(0.5mg)雷珠单抗(诺适得，Novartis Pharma Schweiz AG)眼用注射液，颞上方距角膜缘4mm处经睫状体平坦部垂直于眼球进针，确认针头进入玻璃体腔内后注射雷珠单抗，拔针后用无菌干棉签按压进针点约30s，后用无菌敷料覆盖术眼，术后1周复查。

患者手术前及术后1周复查均采用国际标准视力表(E chart)行最佳矫正视力(统计时换算为log MAR视力)，非接触式眼压计(CT-1，日本TOPCON株式会社)行眼压测量，裂隙灯显微镜(S360S,上海美沃精密仪器股份有限公司)及眼底前置镜(90D,美国VOLK公司)行眼前节及眼底检查。Spectralis HRA-OCT激光眼科诊断仪(Spectralis HRA-OCT,德国海德堡公司)术前行视网膜血管造影，术前及术后1周采用光层析扫描术随访模式，自动定位黄斑中心凹位置，测量该处视网膜厚度。患者于术前及术后1周，禁食12h后于肘静脉抽取静脉血共8mL，血常规及生化检测包括白细胞绝对数、单核细胞绝对数、中性粒细胞绝对数、淋巴细胞绝对数、C反应蛋白、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白水平。

1.4 统计方法

2 结果

2.1 视力和黄斑中心凹厚度比较

纳入的53例患者接受雷珠单抗玻璃体腔注射后最佳矫正视力较术前明显改善(术前log MAR均值为1.026，术后log MAR均值为0.644，

P

<0.001)，CMT较术前降低(术前均值462.91μm，术后均值271.64μm，

P

<0.001)(见图1)。根据治疗前后CMT改善情况，将患者分为两组，两组患者治疗前的最佳矫正视力和CMT无统计学差异(

P

>0.05)。在接受雷珠单抗治疗后，A组患者最佳矫正视力较术前明显改善(术前log MAR均值1.036，术后log MAR均值0.540，

P

<0.001)， CMT较术前明显降低(术前均值475.39μm， 术后均值233.58μm，

P

<0.001) (见图2)。此外，与A组相比，B组患者在治疗前后最佳矫正视力有所改善(术前log MAR均值1.003，术后log MAR均值0.864，

P

=0.494)，差异无统计学意义， CMT降低(术前均值436.47μm， 术后均值352.24μm，

P

=0.016)，但均不超过150μm(见图3)。

图1 纳入患者治疗前后log MAR和CMT的变化

图2 A组治疗前后log MAR和CMT变化 图3 B组治疗前后log MAR和CMT变化

2.2 炎症水平变化与预后的相关性

接受雷珠单抗玻璃体腔注射术前两组患者在炎症水平无明显差异(见表2)，治疗后A组中性粒细胞(术前中位数3.95×10/L，术后中位数2.61×10/L，

P

<0.001)及C反应蛋白(术前中位数1.0mg/L， 术后中位数0mg/L，

P

=0.003)较治疗前明显降低，而白细胞、单核细胞、淋巴细胞术前术后无明显改变(见图4)。 B组患者治疗前后炎症水平无明显改变。

表2 两组患者术前炎症水平比较

图4 A组治疗前后中性粒细胞和C反应蛋白变化

2.3 血脂水平变化与预后的相关性

接受雷珠单抗玻璃体腔注射术前两组患者在血脂水平无明显差异(见表3)， 治疗后A组总胆固醇(术前中位数4.88mmol/L，术后中位数3.14mmol/L，

P

<0.001)、甘油三酯(术前中位数1.59mmol/L， 术后中位数1.19mmol/L，

P

=0.001)较治疗前明显降低(见图5)， 而低密度脂蛋白和高密度脂蛋白无明显变化。 B组患者治疗前后血脂水平无明显改变。

表3 两组患者术前血脂水平比较 mmol·L-1

图5 A组治疗前后总胆固醇和甘油三酯变化化

3 讨论

视网膜静脉阻塞是临床上常见的致盲性疾病之一，在视网膜血管性疾病中，其发病率仅次于糖尿病性视网膜病变。随着病情的发展，可逐渐出现黄斑水肿、玻璃体积血、视网膜新生血管形成、新生血管性青光眼等病理改变，这些病理改变是导致患者视力受损的主要原因。其中，黄斑水肿是最常见的致盲病理因素。既往的研究表明，VEGF作为重要的信号通路蛋白，在转录过程中可产生不同的剪接异构体，在以上的病理改变中发挥着重要的作用，可促进血管内皮细胞增殖、增加血管通透性，因此抗VEGF治疗目前成为视网膜静脉阻塞重要的治疗手段，各项研究已经证实了抗VEGF治疗RVO的有效性和安全性。本研究也发现经过玻璃体腔注射雷珠单抗后黄斑中心凹厚度从462.91μm降至271.64μm，患者的最佳矫正视力logMAR从1.026改善至0.644。然而，近年来的一些研究发现对于部分RVO患者，抗VEGF治疗未能取得预期的效果，本研究结果也表明约1/3的患者在抗VEGF治疗后黄斑中心凹厚度下降不明显，最佳矫正视力提高无统计学差异。

已有的研究显示炎症因子在视网膜静脉阻塞的发生发展过程中发挥重要的作用，RVO患者玻璃体内促炎因子水平上升而抗炎细胞因子水平下降。文献[18]研究发现视网膜分支静脉阻塞的患者外周血中性粒细胞/淋巴细胞比率以及血小板/淋巴细胞比率水平上升。文献[19]研究发现RVO患者中IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白-1以及VEGF的表达水平均上升。目前对于视网膜静脉阻塞患者抗VEGF治疗后炎症因子改变机制的报道较少，现有报道显示主要是由于RVO的缺血缺氧环境中，具有免疫监视作用的小胶质细胞活化，迁移增生后释放炎症介质；Müller细胞K通道功能的异常，破坏水-离子平衡，导致细胞内水肿，同时上调的肿瘤坏死因子α、白细胞介素等破坏血管内皮细胞，引起细胞外水肿；炎症促进VEGF的表达及下游信号通路的激活等相关机制共同损伤了血管内皮细胞，促进了血管渗透性。雷珠单抗作为一种可以结合VEGF-A亚型的单克隆人源化抗体片段，有效地降低VEGF的浓度，降低视网膜血管的通透性，同时减少了肿瘤坏死因子对视网膜色素上皮层的刺激，进一步抑制了炎症因子的正反馈作用，减轻黄斑水肿。此外，已有的文献报道提示血脂水平与视网膜静脉阻塞的病程进展存在相关性，文献[22]研究表明脂蛋白A的表达水平升高是RVO的重要危险因素。近期的一项队列研究显示，高密度脂蛋白与RVO的发生密切相关。然而目前对于RVO患者抗VEGF治疗后血脂水平的改变及其机制尚无详细报道。高脂血症与VEGF相互作用的机制可能是由于高脂血症引起血管内皮下脂质沉积，而动脉管壁的粥样硬化改变造成组织缺氧，进而促进VEGF的表达增加。而文献[26]研究也证明在ApoE-/-小鼠中VEGF-A可以促进血脂水平升高进而促进动脉粥样硬化。本研究结果显示注射雷珠单抗后，视力改善明显的患者体内总胆固醇以及甘油三酯等水平明显下降。

综上所述，玻璃体腔注射雷珠单抗对于视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿总体治疗效果尚可，少部分患者疗效欠佳。本研究发现患者炎症因子及血脂水平与预后存在一定相关性，中性粒细胞、C反应蛋白、总胆固醇以及甘油三酯等可以作为预测雷珠单抗治疗由视网膜静脉阻塞继发的黄斑水肿的预后的实验室检查指标，并为优化其治疗方案提供依据。但由于本研究样本量有限，仍需进一步的大样本、多中心研究。