甲状腺癌靶向治疗进展

李浩 聂荣成 张诠

甲状腺癌是头颈部常见的恶性肿瘤，也是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，其病理类型较多，不同类型肿瘤在临床表现及治疗方法等方面差异较大。各地区甲状腺癌的发病率各有不同，在近年呈现显著上升趋势，但死亡率未见明显增长。常见病理类型包括甲状腺乳头状癌（Papillary thyroid cancer，PTC）、甲状腺滤泡状癌（Follicular thyroid cancer，FTC）、甲状腺髓样癌（Medullary thyroid cancer，MTC）、和未分化甲状腺癌（Anaplastic thyroid cancer，ATC），其中FTC 和MTC 合称为分化型甲状腺癌（Differentiated thyroid cancer，DTC），预后相对较好，占甲状腺癌的绝大部分。大多数DTC 患者的治疗都是基于手术，辅以放射性碘和内分泌治疗［1］。对转移性难治性的甲状腺癌患者来说，治疗的方法十分局限。全身性化疗对晚期转移性甲状腺癌效果有限，反应率不到25%［1］。因此，探寻晚期转移性甲状腺癌的新型治疗方法对于甲状腺癌患者有着重要的作用。

1 甲状腺癌与细胞信号传导通路及相关基因突变

1.1 受体酪氨酸激酶（RTK）通路

该通路中与甲状腺癌相关的基因包括ALK、NTRK、RET等。ALK 可发生突变及基因重排，其突变体促进MAPK、PI3K 和JAK/STAT 下游途径的激活，主要在PDTC 和ATC 中发现，可促进疾病进展、增加肿瘤侵袭性［2］。NTRK基因编码原肌球蛋白相关激酶家族，在PTC 中，NTRK 通过PI3K，MAPK 和PLCγ 途径激活下游信号，控制细胞周期的进程［2］。RET 基因重排与PTC、MTC 密切相关，这些重排与某些通路具有共同的下游传导途径，可致RET 组成性激活和对MAPK 和PI3K 途径的不恰当刺激［2-3］。

1.2 磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）通路

PI3K 通路中与甲状腺癌相关突变基因包括AKT、PIK3CA、PTEN、RAS等。AKT突变抑制甲状腺细胞凋亡，AKT中PIK3CA突变提示晚期甲状腺肿瘤［4］。PIK3CA可表现出激活性突变或拷贝数增加，增加PIK3CA 蛋白的表达。PIK3CA突变在ATC 中常见（18%），在FTC（1%）和PTC（2%）中出现较少［2］。抑癌基因PTEN的失活导致PI3K 通路的组成性激活，促进肿瘤细胞的增殖和蛋白质合成［2］。RAS 蛋白是PI3K 和MAPK 通路的共同效应器，RAS基因点突变主要发生在FTC 中，其他类型中也少量出现。

1.3 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路

MAPK 通路的变化是甲状腺癌的常见改变，尤其PTC 中（40%～80%），主要涉及BRAF基因的改变，导致细胞分化丧失，抑制了细胞凋亡。BRAF中最常见的改变是V600E基因的取代，在一半左右的PTC 出现［2］。

1.4 其他与甲状腺癌相关的通路

有WNT 通路［4］、TP53 通路、mTOR 通路等［5］，相关的分子学改变有β-catenin、EIF1AX［2］、PPAR γ、TERT、PD-1 与PD-L1［6］、Ki-67［6］。

2 甲状腺癌与血管生成

肿瘤细胞的生长转移依赖血管生成，血管生成也可为肿瘤细胞提供养分，促进远处转移［1］。在已确定的促血管生成因子中，血管内皮生长因子是一种十分关键的生长因子，与内皮细胞中的2 种受体酪氨酸激酶受体结合，导致MAPK 信号转导通路的激活［1］。阻断该生长因子及其受体可能通过抑制肿瘤新生血管的生成抑制肿瘤生长，目前已用于多种肿瘤的治疗。

3 放射性碘难治性分化型甲状腺癌的靶向治疗

3.1 索拉菲尼（Sorafenib）

索拉菲尼是针对VEGFR 2 和3，RET 和BRAF 的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂［1］，在各种类型肿瘤中证实其具有一致的安全性［7］。DECISION 实验是一项针对该类肿瘤的大型3 期随机对照的临床试验，与安慰剂相比，索拉菲尼明显改善了无进展生存期（反应率：0.59；95%CI：0.45～0.76；P=0.000 1；中位PFS 分别为0.8 与5.8 个月）［8］。索拉菲尼仍存在一些不良事件，包括：手足皮肤反应，高血压，腹泻，低钙血症以及血清TSH 升高等［7］。

索拉菲尼还可与其他药物联用治疗甲状腺癌。一项二期临床实验证实了索拉菲尼联合哺乳动物雷帕霉素（mTOR）抑制剂特西罗莫司（Temsirolimus）在RR-DTC 患者的治疗中是一种有效组合，尤其是与单药索拉菲尼的历史数据相比未接受过治疗的患者，但该方案仍需进一步研究［7］。

3.2 仑伐替尼（Lenvatinib）

仑伐替尼是口服TKI 中十分具有代表性的一种药物，靶点为VEGFR1-3，FGFR1-4，PDGFRα，RET 和KIT［8］。与索拉菲尼相比，FGFR 途径提供了VEGFR 途径的细胞内替代方法［8］。在SELECT的初步分析中，与安慰剂相比，仑伐替尼被证明可显著延长无进展生存期（PFS）（18.3 vs 3.6 个月；HR：0.21；99%CI：0.14～0.31；P＜0.001）［8］。最常见的副作用是体重减轻，高血压，蛋白尿，腹泻，疲劳，脱水和关节痛［9］。值得注意的是，有2 例患者在接受治疗后，出现了严重不良事件，导致其死亡（1 例动脉出血和1 例心脏骤停）［9］。

3.3 卡博替尼（Cabozantinib）

卡博替尼是一种口服多激酶抑制剂，靶点为VEGFR 和MET。有试验证实卡博替尼在该类患者的治疗者中表现出显著持久的客观反应活性，这些患者在接受VEGFR 靶向治疗之前，都出现了疾病的进展［10］。该实验招募了25 个病人，中位年龄为64 岁，64%的患者为男性。21 例患者以前仅接受一种靶向VEGFR 的疗法（索拉菲尼，帕唑帕尼或西地尼单抗），四名患者接受了此类疗法中的两种。在这项实验中，卡博替尼的起始剂量为60 mg/d 口服，若患者无反应，则升至80 mg/d［11］。患者每8 周根据RECIST v1.1 标准进行肿瘤评估。在25 例患者中，有10 例（40%）有部分反应，13 例（52%）有疾病处于稳定状态，而2 例（8%）出现无法评估的疾病。中位无进展生存期和总生存期分别为12.7 个月和34.7 个月［11］。与治疗相关的不良事件最常见的是疲劳，体重减轻，腹泻，掌红斑感觉异常综合征和高血压［11］。在这项实验中，卡波替尼与严重的不良事件相关，如出血，深静脉血栓形成，左心室收缩功能障碍和颌骨坏死［11］。因此，卡博替尼作为一种针对晚期RR-DTC 治疗靶向药物，还需要进一步研究。但总而言之，卡波替尼是在经历过以VEGFR 为靶点的治疗后出现疾病进展的RR-DTC 的有效挽救疗法［11］。

3.4 舒尼替尼（sunitinib）

舒尼替尼是一种口服的多靶点TKI，靶点包括PDGFR、VEGFR1、2 和3、C-KIT 等［1］。一项开放性的多中心II 期临床试验（NCT00510640）报导了有关舒尼替尼在治疗RR-DTC 和MDTC 患者中的有关数据［12］。起始剂量为舒尼替尼50 mg/d 口服给药4 周，然后休息2 周［12］。出现的副作用包括：虚弱或疲劳（83.1%），粘膜炎（64.8%），手足综合征（53.5%），皮肤毒性（47.9%），心脏毒性等［12］。舒尼替尼在RR-DTC 或DMTC 人群中作用活跃，但如果使用舒尼替尼，由于它所带来的副作用，应考虑其他方案和剂量以提高耐受性［12］。

3.5 维拉菲尼（Vemurafenib）

维拉菲尼是一种被批准用于BRAF 阳性黑色素瘤的BRAF 激酶抑制剂，在一项1 期试验中显示了3 名BRAF V600E 阳性乳头状甲状腺癌患者的临床获益。全球10 个学术中心和医院进行了一项开放性，非随机的2 期临床试验，研究对象是18 岁或18 岁以上经组织学证实复发或转移性乳头状甲状腺癌对放射性碘难治且BRAF V600E 突变呈阳性的患者，患者每天两次口服维拉菲尼960 mg。维拉菲尼对从未接受过多激酶抑制剂治疗的进展性、BRAF V600E 阳性的放射性碘难治的PTC 患者具有明显的抗肿瘤活性［13］。

3.6 其他的多靶点抑制剂

有阿帕替尼（apatinib），帕唑帕尼（pazopanib），贝沙罗丁（bexarotene），多维替尼（dovitinib）等，均尚处于研究之中，且疗效未定［14-17］。

4 甲状腺髓样癌的靶向治疗

4.1 卡博替尼（Cabozantinib）

卡博替尼是一种口服TKI，其靶点包括RET，MET 和VEGFR 2［1］。在晚期MTC 试验中，使用卡博替尼治疗的进行性MTC 患者与安慰剂治疗的患者相比，无进展生存期明显增长，客观反应率也有大幅度的提高。卡博替尼的无进展生存期中位数为11.2 个月，而安慰剂组仅为4.0 个月（HR：0.28；P＜0.001）［18］。安慰剂治疗的患者没有一例达到客观肿瘤反应的标准，而卡博替尼治疗的患者中有28%达到（P＜0.001）［18］。卡博替尼组中常报告的严重不良事件为肺炎、肺栓塞、低钙血症、粘膜炎、脱水、吞咽困难、高血压和肺脓肿［19］。其他不良事件还包括：手足综合征、腹泻、食欲减退、恶心、疲惫、体重减轻、吞咽困难等［18］。

4.2 范德他尼（Vandetanib）

范德他尼也是一种多激酶抑制剂，靶点为VEGF 受体2 和3，RET，以及EGFR，已证实其可有效抑制某些发生RET/PTC3 突变的PTC 的进展，以及某些散发性的与MEN2B 相关的MTC 中的M918T RET 突变［1］。在一项Ⅲ期临床试验中，与安慰剂相比，口服范德他尼显著提高了无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）［20］。常见的不良事件有腹泻，血中促甲状腺激素升高，皮疹，低钙血症，高血压和疲劳［21］。

范德他尼还可与硼替佐米联用，可能用于治疗成人甲状腺髓样癌［22］。尽管该实验确定了该组合的Ⅱ期推荐剂量，并且在17 例患者中观察到了活性，但该实验由于样本太少、治疗周期长等原因，而无法广泛应用［22］。

4.3 达拉菲尼联合曲美替尼

在一项开放性的II 期临床试验中，伴有BRAF V600E 突变的MTC 患者每天接受两次的达拉菲尼150 mg 的治疗，同时每天两次接受曲美替尼2 mg 治疗，直至出现不可接受的毒性，疾病进展或死亡。在16 例BRAF V600E 突变型ATC 患者（中位随访时间为47 周；范围为4 至120 周）中，已确认的总体缓解率为69%（95%CI：41%～89%）。常见的不良反应为疲劳，发热和恶心。达拉菲尼联合曲美替尼是第一个被证明对BRAF V600E 突变的间变性甲状腺癌具有强大临床活性并且耐受性良好的方案［23］。

5 未分化甲状腺癌（ATC）的靶向治疗

ATC 在甲状腺癌中恶性程度最高，中位生存期约5 个月，常规的甲状腺癌疗法对其效果欠佳。有实验证明利用紫杉醇对ATC 进行化疗，具有一定疗效且安全可行［17］。该研究的不足之处在于样本量较小，还需联合多中心合作扩大样本量［17］。研究表明，具有BRAF V600E 和p53 突变的小鼠模型易发展为低分化甲状腺癌。在人类，BRAF V600E 基因的突变通常出现在20%至50%的ATC 患者中，使用BRAF 抑制剂达拉菲尼结合有丝分裂原激活的细胞外蛋白激酶抑制剂曲美替尼的联合靶向治疗已显示出巨大的前景，在最近获得了FDA 的批准。

其他在ATC 的靶向治疗中有关的药物有奈韦拉平（nevirapine）［24］、帕唑帕尼（Pazopanib）［25］、伊马替尼（Imatinib）［25］。

6 总结

对于甲状腺癌的靶向治疗而言，关键在于找准靶点，随后基于靶点及作用机制应用靶向药物，其中酪氨酸激酶抑制剂在甲状腺癌患者的治疗中效果十分显著，显示出了巨大的潜力。尽管靶向药物种类多且具体作用机制各异，但目前被美国FDA 批准的，能够用于手术治疗或放射性碘治疗无效且处于进展期的难治性DTC 的靶向药物仍然只有索拉菲尼和仑伐替尼两种，而用于甲状腺髓样癌的靶向药物只有卡博替尼和范德他尼。因此在未来对于甲状腺癌的临床靶向治疗中，还需进一步对靶向药物进行大量广泛的临床试验，对其进行不断的探索。