多囊卵巢综合征伴催乳素水平升高不孕患者的药物治疗效果

陈周详 欧阳明玉 杨尚武 梁祺 孔知音

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种排卵障碍性疾病，由女性生殖内分泌和代谢功能异常所致，生育期的妇女患病率为5～10%，在无排卵性不孕症患者中的患病率为70%。而女性的排卵功能状态会受到催乳素（prolactin，PRL）升高的直接影响，可对卵泡发育过程造成直接干扰，临床表现为排卵障碍和黄体功能不足，最终导致不孕不育，因此及时的用药治疗干预尤为重要。临床研究发现，对于PRL水平无法恢复正常对自然排卵受到影响的PCOS患者，采取甲磺酸溴隐亭片治疗可迅速恢复女性排卵功能，且具有很高的妊娠率，且配合来曲唑或来曲唑+尿促性素等促排卵药物，可对治疗效果产生直接影响[1-2]。为探究PCOS伴PRL水平升高不孕患者的药物治疗效果，筛选本院2020年1月1日-12月31日收治的136例PCOS伴PRL水平升高不孕患者，现研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2020年1月1日-12月31日收治的136例PCOS伴PRL水平升高不孕患者。纳入标准：（1）符合2003年5月欧洲人类生殖和胚胎学会和美国生殖医学会鹿特丹会议提出的PCOS诊断标准[2]；（2）符合催乳素水平升高的诊断标准，两次及以上的空腹血催乳素≥1.36 nmol/L，所有患者均在9-11点时保持安静和清醒状态下取血。排除标准：（1）合并其他妇科疾病；（2）认知功能严重障碍；（3）对本组研究用药过敏。随机分为观察组和对照组。观察组72例，年龄25～39岁，平均（32.65±5.62） 岁；病程1～2年，平均（1.25±0.35）年。对照组64例，年龄26～39岁，平均（32.35±5.35）岁；病程1～2年，平均（1.25±0.35）年。两组基线数据比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究经院伦理委员会批准。

1.2 方法

观察组先采用甲磺酸溴隐亭片（注册证号H20160030，Novartis FArma S.P.A）治疗，初始剂量保持在5 mg/d，等到PRL水平正常后，每天减少1.25 mg，直到每天服用剂量为1.25 mg，至少坚持3周，然后在月经第3～5天，加用100 mg来曲唑（国药准字H19991001，江苏恒瑞医药股份有限公司），1次/d，联用5 d开展促排卵治疗，来曲唑用药期间，保持甲磺酸溴隐亭片用量1.25 mg/d，月经第9天开展B超检查，如无优势卵泡生长，每天加用促排卵药物治疗，应用剂量为75 μg，直到卵泡直径达到18～20 mm时，改为注射用绒促性素（生产厂家：马鞍山丰原制药有限公司，国药准字 H34023361，规格：1 000 U/支）5 000～10 000 U，用后第2天和第3天各同房一次。

对照组：甲磺酸溴隐亭片初始剂量与观察组相同，甲磺酸溴隐亭片治疗同时应用来曲唑（生产厂商：江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H19991001，规格：2.5 mg×10片），用法与观察组相同，用药后第2天和第3天各同房一次。

两组排卵后，给予地屈孕酮片（生产厂商：Abbott Biologicals B.V，国药准字 H20170221，规格：10 mg×20 片）进行口服治疗，10 mg/次，2 次 /d，同房后14 d查血hCG，判断是否妊娠。于同房后35 d，实施B超检查，见胎心波动诊断为临床妊娠。两组连续治疗24周。

1.3 观察指标

对比两组BMI、内分泌激素水平、临床指标。于治疗结束后的第3天开始检测采用美国贝克曼公司生产的ACESS型全自动化学发光免疫分析测定仪和配套试剂测定女性内分泌激素，包括血清卵泡雌激素（FSH）、黄体生成素（LH）、催乳素、雌二醇（E2）、睾酮（T）、促甲状腺激素（TSH）水平。取血后，当天测量身高、体重和体质量指数。临床指标包括子宫内膜厚度、多卵泡数发生率、卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）发生率，OHSS发生率=发生例数/总例数×100%。治疗24周后随访患者的妊娠发生率，妊娠率=临床妊娠例数/总例数×100%。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 21.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组BMI和内分泌激素水平对比

两组PRL、FSH、LH、PRL、E2、T、TSH、BMI水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组BMI和内分泌激素水平对比（±s）

表1 两组BMI和内分泌激素水平对比（±s）

组别 BMI（kg/m2） FSH（U/L） LH（U/L） PRL（nmol/L） E2（pmol/L） T（nmol/L） TSH（mU/L）观察组（n=72） 25.25±4.26 6.75±1.96 10.93±6.75 52.23±10.25 215.27±125.73 2.50±0.30 2.50±1.00对照组（n=64） 26.42±3.35 6.25±2.23 11.00±6.36 51.35±8.73 212.36±95.35 2.56±0.72 2.42±1.35 t值 1.765 1.392 0.062 0.536 0.151 0.647 0.395 P值 0.080 0.166 0.951 0.593 0.881 0.519 0.693

2.2 两组妊娠结局对比

观察组妊娠率59.72%（43/72），对照组妊娠率60.94%（39/64），两组临床妊娠率比较差异无统计学意义（χ2=0.021，P=0.885）。

2.3 两组临床指标对比

观察组子宫内膜厚度和多卵泡数发生率显著高于对照组（P＜0.05），OHSS发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表 2。

表2 两组临床指标对比

3 讨论

PCOS不孕患者中11%～15%的患者催乳素水平会相应地增高，而且大多为催乳素轻度或中度增高。本研究纳入的PCOS患者均为不孕症患者。经本院常规检查发现PCOS伴PRL水平升高。经过两次严格的血清检测，育龄妇女血清PRL≥1.36 mmol/L，证实PRL水平明显升高。由于血液PRL升高受多种生理和应激条件的影响，因此对PRL升高的诊断需要非常严格的血液采样指示。经本院严格采血复查PRL，按相关规定确认为PCOS患者PRL升高。

本组研究发现，PRL升高且无法自然恢复排卵或来曲唑、绒促性素治疗未孕的PCOS患者，给予甲磺酸溴隐亭片后，可快速恢复排卵，且具备较高的妊娠效果。甲磺酸溴隐亭片+来曲唑或甲磺酸溴隐亭片+来曲唑+绒促性素配合使用可对治疗效果直接产生影响作用。由本研究结果来看，但同时使用、先后使用甲磺酸溴隐亭片和促排卵药的两组妊娠结局差异无统计学意义（P＞0.05），考虑纳入例数过少所致[3-5]。PCOS伴PRL水平上升者，甲磺酸溴隐亭片是第一个用于临床的多巴胺激动剂，通常使用小剂量来积极逆转多巴胺受体刺激的作用。避免药物不良反应，应开始小剂量的溴环素治疗，逐渐从1.25 mg增加到所需剂量。反应不显著，可在几天内增加到治疗剂量[4]。常用剂量为每天2.5～10 mg，分2～3次服用，绝大多数患者每天用5 mg就已经能够发挥效果；需根据血清PRL水平调整用药剂量，达到疗效后，可逐渐递减，通常情况下维持在每天1.25～2.5 mg即可[6-7]。本研究结果表明，在绝大多数情况下，PRL水平降低至正常水平后，对血清PRL进行三次复查，均保持在正常水平，就可逐渐减少甲磺酸溴隐亭片用量，直至妊娠，B超检查有胎心搏动后才可停用甲磺酸溴隐亭片，如果停药过早，流产风险较高。卵巢黄体会因为PRL水平过高而产生中断和抑制现象，因此这类患者多并发有黄体功能不全，这也是可增加流产率的高危因素。因此采取甲磺酸溴隐亭片治疗时，还需保证促排卵和黄体期支持治疗，可合理提高妊娠率，降低流产率[8-10]。

另外，通常认为，子宫内膜稀薄，胚胎的容受性就会大大降低，从而妊娠率较低，妊娠后也更容易流产；而本组研究中的甲磺酸溴隐亭片配合促排卵药物方案可明显地增加子宫内膜厚度，这说明绒促性素配合来曲唑可有效提高血浆中的雌激素水平，从而加速子宫内膜生长，且同时使用和先后使用对治疗效果均有一定程度的影响[11-15]。文献[16]报道来曲唑治疗PCOS不孕症，可促使排卵率高达60%～80%，妊娠率高达30%～50%，未妊娠者加用尿促性素可提升至38%～65%的妊娠率；但同时也存在一定的副作用，容易诱发OHSS；研究报道尿促性素促排卵可引发45.4%的OHSS发生率，需严格注意。

综上所述，在多囊卵巢综合征伴催乳素水平升高不孕患者治疗中，首先使用甲磺酸溴隐亭片，再应用促排卵药物，可改善患者的内分泌情况，同时可以提升患者的子宫内膜厚度和多卵泡数发生率。