孕妇维生素D 水平与妊娠期甲状腺功能减退的相关性研究

陈晶晶 杨洁 郑建琼 郑小冬 朱雪琼

甲状腺功能减退（简称甲减）是由于各种原因导致的甲状腺激素合成和分泌减少或组织作用减弱导致的全身代谢减低的内分泌疾病。甲减的主要病因有自身免疫损伤、甲状腺破坏、碘过量、抗甲状腺药物的使用。维生素D 除了调节体内钙、磷代谢平衡，维持骨骼健康外[1]，还是一个至关重要的免疫调节剂。研究显示骨化三醇[1,25（H）2D3]会明显影响促甲状腺激素刺激的细胞内信号分子环磷酸腺苷的产生、碘化物的摄取以及甲状腺细胞的生长[2]。也有研究证明了维生素D缺乏与自身免疫性甲状腺炎伴或不伴临床或亚临床甲减有关[3-4]。妊娠期维生素D 缺乏和甲减均会引起妊娠不良结局，如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、胎儿生长发育受限、低出生体重和后代的智力发育异常等。近年来，妊娠期维生素D 缺乏及妊娠期甲减均是国内外学者关注的焦点，但关于两者之间相关性的研究却少有报道。25 羟维生素D[25 hydroxyvitamin D，25（OH）D]是人体内维生素D 的主要储存形式，其在血液中浓度最稳定，可以客观反映体内维生素D营养状况。本研究通过检测妊娠早、晚期孕妇25（OH）D水平及甲状腺功能水平，对比分析不同维生素D 水平孕妇甲减患病情况，探讨维生素D 与妊娠期甲减的相关性，为妊娠期甲减的预防提供新的思路。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2018 年6 月1 日至2019 年6 月1日在温州市人民医院（1 500 例）和温州医科大学附属第二医院（215 例）产检的妊娠妇女共1 715 例。纳入标准：（1）自然、单胎妊娠；（2）孕4～13+6周；（3）年龄18～45 岁，常住地为温州地区。排除标准：（1）孕前有甲状腺病史及甲状旁腺疾病史；（2）合并骨代谢性异常疾病史；（3）孕前有糖尿病、高血压、肝肾疾病等；（4）近3 个月内有使用对甲状腺功能及骨代谢有影响的药物及维生素D 补充剂等；（5）中途因胎儿发育异常终止妊娠、流产等原因退出或失访无法追踪妊娠结局者。本研究经两家医院医学伦理委员会审查通过，所有孕妇均知情同意。

1.2 方法 于妊娠早期（妊娠4～13+6周）、妊娠晚期（28 周～分娩前）分别检测血清25（OH）D 水平和甲状腺功能。

1.2.1 血清25（OH）D 检测 抽取孕妇清晨空腹状态下肘静脉血3 ml，采用化学发光微粒子免疫检测法进行检测。仪器采用全自动化学发光免疫分析仪（型号：Abbott Architect i2000SR，雅培爱尔兰诊断公司），25（OH）D 检测试剂盒Abbott5P02 购自雅培爱尔兰诊断公司。

1.2.2 甲状腺功能检测 抽取孕妇清晨空腹状态下肘静脉血3 ml，采用化学发光微粒子免疫检测法进行检测。甲状腺功能指标包括促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、FT4、FT3、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）。仪器采用全自动化学发光免疫分析仪（型号：UniCel DXI 800 Access，美国贝克曼库尔特实验系统有限公司），试剂盒为配套的Access 试剂盒。

1.3 孕妇维生素D 水平不足和缺乏的诊断标准和治疗

1.3.1 诊断标准[5]血清25（OH）D＜20 ng/ml 为维生素D 缺乏，20 ng/ml≤25（OH）D＜30 ng/ml 为维生素D不足，25（OH）D≥30 ng/ml 为维生素D 充足。

1.3.2 治疗方法 （1）维生素D 不足孕妇予日光暴露和饮食指导。（2）维生素D 缺乏孕妇予日光暴露和饮食指导外，另予维生素D 滴剂（国药准字：H35021450，规格：每粒含维生素D3400 U，国药控股星鲨制药有限公司）800 U/d 口服，3～6 个月复查维生素D 水平直至血清25（OH）D≥20 ng/ml。

1.4 妊娠期甲减的诊断标准和治疗[6]

1.4.1 诊断标准 妊娠期甲状腺正常值范围：（1）妊娠期TSH≤4.0 mIU/L；（2）FT4采用试剂特异和妊娠期特异的参考值，本研究采用DXI800 专用试剂，FT4参考值范围为7.9～16.4 pmol/L。妊娠期甲减诊断标准见表1。

1.4.2 治疗方法 确诊为临床甲减孕妇以及亚临床甲减TPOAb 阳性的孕妇，给予左旋甲状腺素片（levothyroxine sodium，L-T4）治疗，起始L-T4剂量为2.0～2.4 μg/（kg·d），2～4 周监测甲状腺功能，调整L-T4剂量，使血清TSH 尽快达到目标值。分娩后，L-T4剂量减至孕前剂量。具体见表1。TSH 目标值为妊娠早期0.1～2.5 mIU/L，妊娠中期0.2～3.0 mIU/L，妊娠晚期0.3～3.0 mIU/L。

1.5 统计学处理 采用SPSS 25.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t 检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验。计数资料组间比较采用χ2检验。采用二分类logistic 回归分析妊娠晚期甲减发生的影响因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

表1 妊娠期甲减的诊断及治疗

2 结果

2.1 妊娠早、晚期甲减患病率比较 1 715 例孕妇中，妊娠早期确诊甲减174 例（10.15%）。其中临床甲减28例（1.63%）；亚临床甲减82 例（4.78%），包括TPOAb 阳性26 例（1.51%），阴性56 例（3.27%）；单纯性低T4血症64 例（3.73%）。54 例妊娠早期临床甲减及亚临床甲减TPOAb 阳性孕妇予L-T4治疗，余下1 661 例进一步随访。随访的1 661 例中，妊娠晚期甲减536 例（32.27%），其中临床甲减12 例（0.72%）；亚临床甲减106例（6.38%），包括TPOAb 阳性2 例（0.12%），TPOAb阴性104 例（6.26%）；单纯性低T4血症418 例（25.17%）。妊娠晚期孕妇亚临床甲减及单纯性低T4血症患病率均高于妊娠早期，但临床甲减患病率低于妊娠早期，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 妊娠早、晚期甲减患病率比较[例（%）]

2.2 妊娠早、晚期不同维生素D 水平孕妇甲减患病率比较 妊娠早、晚期不同维生素D 水平孕妇甲减患病率比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两两比较发现，妊娠早、晚期维生素D 缺乏组孕妇甲减患病率均高于维生素D 不足组和维生素D 充足组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 妊娠早、晚期不同维生素D 水平孕妇甲减患病率比较

2.3 妊娠早期维生素D 不足孕妇妊娠晚期不同维生素D 水平甲减患病率比较 妊娠早期维生素D 不足孕妇共613 例，剔除临床甲减和亚临床甲减TPOAb 阳性孕妇24 例，余下589 例随访发现妊娠晚期维生素D充足193 例，维生素D 不足263 例，维生素D 缺乏133例。妊娠早期维生素D 不足孕妇妊娠晚期维生素D 充足、维生素D 不足和维生素D 缺乏孕妇甲减患病率分别为30.6%（59/193）、32.3%（85/263）和41.4%（55/133），3 组比较差异有统计学意义（χ2=5.066，P＜0.05）。两两比较发现，妊娠早期维生素D 不足孕妇妊娠晚期维生素D 缺乏组孕妇甲减患病率均高于维生素D 不足组和维生素D 充足组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.4 妊娠晚期甲减发生的影响因素分析 妊娠晚期甲减组孕妇妊娠晚期BMI 高于妊娠晚期甲状腺功能正常组，妊娠早期血清25（OH）D 水平低于妊娠晚期甲状腺功能正常组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。进一步将妊娠晚期BMI、血清25（OH）D 水平等差异有统计学意义的因素作为自变量，以发生妊娠晚期甲减作为因变量，进行二分类logistic 回归分析，结果显示妊娠晚期BMI 为妊娠晚期甲减发生的危险因素（OR=1.028，95%CI：1.008～1.048，P＜0.05）；妊娠早期血清25（OH）D 水平为妊娠晚期甲减发生的保护因素（OR=0.949，95%CI：0.935～0.964，P＜0.05），见表5。

表4 妊娠晚期甲减发生的影响因素分析

表5 妊娠晚期甲减影响因素的二分类logistic 回归分析

3 讨论

妊娠期甲减可导致妊娠并发症明显增多，也可引起流产、胎儿生长受限、胎死宫内、胎儿畸形，还会导致新生儿先天性缺陷与智力发育迟缓的发生率增加。本研究对1 715 例妊娠早期妇女甲状腺功能进行筛查，结果显示妊娠早期甲减共174 例、妊娠晚期甲减共536 例，提示甲减在妊娠早期孕妇中不少见。排除妊娠早期已患有临床甲减、亚临床甲减TPOAb 阳性孕妇后，妊娠晚期仍有临床甲减12 例，亚临床甲减及单纯性低T4血症患病率也较妊娠早期明显增加。这可能是因为妊娠早期由于绒毛膜促性腺激素的作用，FT4水平较基础值升高10%～15%；妊娠中晚期，FT4水平逐渐下降，可降低至基础值的15%左右，而TSH 随孕期逐渐升高[7]。齐昊等[8]、冯燕等[9]分别对山西、福州地区不同妊娠阶段妇女的甲状腺功能进行监测，发现妊娠期甲状腺功能水平随妊娠进展有明显变化，妊娠晚期亚临床甲减发生率高于妊娠早期和中期，与本研究的结果相一致。这提示妊娠中、晚期需动态监测甲状腺功能，以早期发现新发生的甲减孕妇。

妊娠期妇女维生素D 缺乏较为常见。尽管孕妇在妊娠期间给予多种维生素的补充，但仍有20%～80%的孕妇存在体内维生素D 水平不足或缺乏现象[10-11]。研究发现维生素D 的缺乏可能会造成调节T 细胞减少、甲状腺细胞的抗炎以及免疫耐受的作用减弱，从而导致甲状腺损伤，影响甲状腺功能[9，12]。本研究在观察妊娠期维生素D 缺乏发生率、甲减患病率的同时，进一步分析两者相关性，结果发现：（1）妊娠早、晚期维生素D 缺乏组孕妇甲减患病率均高于维生素D 不足组和维生素D 充足组。（2）妊娠早期维生素D 不足孕妇妊娠晚期维生素D缺乏组孕妇甲减患病率均高于维生素D 不足组和维生素D 充足组。（3）妊娠早期血清25（OH）D 水平与妊娠期晚期甲减退的发生明显相关，是妊娠晚期甲减发生的保护因素。

综上所述，本研究发现妊娠期维生素D 缺乏的孕妇甲减患病率升高，因此建议孕妇适当增加户外运动、增加富含维生素D 的食物的摄入、及时补充维生素D制剂，以预防妊娠期甲减的发生。