慢性下腰痛的脑功能磁共振及动脉自旋标记灌注成像研究进展

牛晓晨，王 澍，戴真煜

南通大学第六附属医院影像科，江苏 盐城224001

慢性下腰痛（CLBP）是全球残疾的主要原因之一，且发病率呈逐渐上升趋势，其终生患病率为60%～70%［1］。约85%的CLBP患者没有特异性的病因，即没有任何病理改变或神经侵犯［2］。有研究证实椎间盘源性病变是导致成人发生CLBP最常见的原因，还发现患者的年龄与椎间盘源性起源的几率呈反比关系［3］。

研究表明，在患有CLBP后，大脑的几个区域会发生改变，例如基底节和丘脑两侧的灰质显著增加［4］。为找到更有效的治疗方法，需要了解大脑中CLBP的潜在神经生物学改变机制。而且，CLBP患者阿片类药物使用过量和成瘾率明显增加，更加说明CLBP可能影响了中枢神经。MRI是研究慢性疼痛的潜在机制中最具影响力的新兴技术之一，特别是fMRI 和动脉自旋标记（ASL）灌注成像，在神经功能及灌注的异常改变机制的研究中得到广泛应用。本文将对fMRI和ASL灌注成像这两种神经影像学新技术在CLBP中的相关基础和临床研究进行综述。

1 fMRI在CLBP中的应用研究

fMRI 又分为静息态fMRI（rs-fMRI）和任务态fMRI。rs-fMRI因无电离辐射、非侵入性、定位容易、可重复性强等优点而备受关注，它提供了一种间接测量大脑神经元功能活动的方法。任务态fMRI通过施加任务来观察各脑区功能及灌注的变化，在此基础上研究神经功能异常改变的机制。最常用的fMRI是基于血氧水平的内源性对比，即血液氧合水平依赖（BOLD）效应，根据大脑局部CBF的变化和有氧/脱氧血红蛋白的变化速率来推断神经活动，以响应神经代谢需求。

1.1 rs-fMRI在CLBP中的应用

rs-fMRI能够显示慢性疼痛患者脑区内神经活动的细节，包括参与疼痛的脑区的局部一致性（ReHo）、低频振幅值（ALFF）以及各脑区之间的功能连接性（FC）等。

1.1.1 CLBP患者脑rs-fMRI的FC异常 有学者通过rsfMRI研究视觉网络（初级、背侧和腹侧）的FC，发现其在区分CLBP和健康对照组（HC）时准确率高达79.3%，这个结果在独立的受试者队列中得到了进一步验证，准确率达66.7%。他们为进一步证明视觉系统在CLBP病理生理中的作用，应用了多变量模式分析，基于视觉系统FC的变化来区分CLBP和HC，再次验证了CLBP患者视觉网络和感觉区域之间的FC增加［5］。也有研究通过多变量模式分析研究了CLBP患者大脑网络中FC的异常，并发现内侧前额叶皮质/前扣带回皮层缘侧部有可能是FC异常的中枢［6］。

由于慢性疼痛会影响认知，有学者通过研究大脑区域认知网络连接，发现双侧脑岛（INS）和背外侧前额叶皮质（DLPFC）是CLBP认知相关脑区FC障碍的关键节点，而连接性的恢复与疼痛和疼痛相关残疾的改善有关［7］。INS和DLPFC是大脑中连接最紧密的区域，是整合大脑不同部分信息的“枢纽”［8］。因此，这两个区域的连接受损可能会对大脑功能产生影响。而有研究者发现，左侧DLPFC活动在疼痛治疗前是异常的，但在疼痛治疗后恢复正常，这说明左侧DLPFC的功能改变是可逆的［9］。这表明可以通过治疗慢性疼痛来恢复大脑的正常功能。有研究者发现CLBP患者的前扣带回皮层［10］与其他脑区存在异常FC可能跟长期的CLBP刺激有关，当机体处于CLBP的时间越长，中脑导水管周围灰质与后岛之间的FC就越弱［11］，而另有研究发现前扣带回皮层与内侧前额叶皮质的FC改变跟CLBP的持续时间和程度有关［6］。

1.1.2 CLBP 患者脑rs-fMRI 的ReHo 异常 有研究以ReHo为指标来衡量CLBP患者各脑区内血氧信号波动的情况，ReHo值可反映出各脑区内神经活动的同步性，该研究发现静息状态下受试者对疼痛刺激的适应以及镇痛活动的改变与多个脑区的功能活动异常有关［12］。有学者将CLBP和HC两组的ReHo值进行比较，分析后发现多个脑区活动异常，左侧海马旁回等脑区ReHo值升高，右侧梭状回等脑区ReHo值降低，得出与文献［12］相类似的结论［13］。

研究CLBP患者接受不同针刺镇痛疗法后的rs-fMRI发现，ReHo值下降的脑区有左侧丘脑、左侧中央后回和左侧颞中回、右侧额上回、中脑，ReHo值升高的为右侧额上回和下顶叶、双侧小脑半球扁桃体、左侧枕叶梭状回［14-15］。以上研究表明，为达到不同的镇痛效果，可改变针刺的穴位和信息传递通路，使脑区激活出现异质性。将有、无肾虚的CLBP患者在针刺治疗前后的ReHo值进行分组比较，发现CLBP会引起两组患者脑区不同的活动变化，脑功能可以反映“同病异证”之间的差异。但，也有CLBP患者rs-fMRI的ReHo研究表明，不同穴位的治疗方案均能改善疼痛症状，且改善程度间无明显差异［16］。

1.1.3 CLBP患者脑rs-fMRI的ALFF异常 采用ALFF指标分析的突出优点是可以反映各个脑区的自发神经活动强弱，而且也被广泛应用于偏头痛等慢性疼痛的脑机制研究［17］。有学者通过对CLBP患者各脑区ALFF的研究，发现各个脑区的功能表现与ALFF值的改变具有相关性，例如研究中发现左侧岛叶ALFF值增高，因岛叶与感觉、情感、认知、情绪调节有关，继而得出患者出现不良情绪可能与左侧岛叶ALFF值增高有关［18］。

1.1.4 CLBP患者脑rs-fMRI的默认模式网络（DMN）异常与疼痛和认知有关的一个重要网络是DMN，rsfMRI显示出CLBP患者存在异常的DMN连接，于是有研究者探讨了CLBP对DMN的影响，以及在针刺治疗后DMN的连接性改变是否逆转以及如何逆转［19］。研究发现，与HC相比，CLBP患者在静息状态下DMN连接出现异常的区域包括DLPFC、内侧前额叶皮质、前扣带回皮层和楔前叶，经针刺治疗后恢复正常。此外，临床疼痛的减轻程度与DMN连接性的增加呈正相关。杨玉婵等则是在CLBP 的基础上，研究推拿治疗前后DMN的连接性差异，发现与DMN存在异常FC的脑区主要集中在左侧大脑半球，而之前的研究显示左侧大脑半球参与疼痛情绪和情感的处理，这说明了推拿缓解疼痛与感知觉、认知和情绪相关脑区活动有关［20］。

1.2 任务态fMRI在CLBP中的应用

有学者让CLBP患者做一次加剧背痛的动作（如脚趾触摸、背弓和小关节负荷扭动），并将其疼痛加重前后的BOLD数据进行比较，研究了初级躯体感觉皮层（S1）的背部与大脑其它部分的FC，通过与额岛皮质的S1反向FC增加以及与S1皮质的非背部区FC减少，可以区分疼痛加重前后［21］。有研究通过快速袖带对左侧腓肠肌进行疼痛刺激2 min，研究腹侧被盖区与内侧前额叶皮质、缘侧部前扣带回皮层与内侧前额叶皮质之间的FC，发现刺激后的中脑皮层和中脑边缘的FC增加［22］。

分析对CLBP患者腰部进行疼痛刺激后各脑区的BOLD 信号，与HC 相比较，发现CLBP 患者在右侧INS、辅助运动区和后扣带回皮质表现为激活增强［23］。而另有研究在对有、无精神问题的CLBP患者进行分类的基础上，让患者在MRI扫描仪上俯卧，使其左下背部受到机械刺激，在成像过程中刺激30 s之后休息30 s、循环3次，采集各脑区的BOLD信号［24］。他们发现伏隔核活动异常，有精神问题的CLBP患者与无精神问题的患者相比，伏隔核的激活程度较低，从而得出CLBP患者精神问题的持续存在可能与伏隔核功能障碍有关的结论。有学者则对受试者左拇指进行加压刺激（疼痛刺激2 s、休息14 s），测量CLBP患者在急性疼痛刺激前后各脑区的BOLD信号变化，其中CLBP组的前扣带回皮层、额中上回的BOLD信号增加；HC的额极、旁扣带区的BOLD信号增加［25］。

有研究分析比较了疼痛加重前后的FC和丘脑皮质网络的动态变化［26］，在患者进行加剧疼痛的动作后将疼痛强度进行评级从而得到一个平均疼痛等级，更频繁（约75%的出现率）和稀疏连接的动态功能网络连通性为状态1，不太频繁（约25%的出现率）和更强连接的动态功能网络连通性为状态2。该研究表明自发性背痛增加只改变状态1的丘脑皮质网络腹外/后外侧核和中央后回/DMN，而不改变状态2。有学者将针灸针与电针仪连接后刺激委中穴和大肠俞穴（通电60 s、关闭120 s，共900 s）后得到脑区的激活情况，其中负激活脑区多与大脑的DMN直接相关，提示这2个穴有可能抑制相关脑区功能［27］。该研究还发现被激活的脑区主要分布在体感皮层后部、顶叶皮质顶部、视觉皮层前方、额叶中央前回前端、颞叶外侧沟的边沿处、岛叶及缘上回。

记录CLBP患者扫描前的VAS值，扫描后进行10～15 min可加剧疼痛的动作，使得VAS值提高约30%再进行第2次扫描。在ALFF的分析下，将CLBP和HC对比中差异显著的脑区作为感兴趣区，研究发现疼痛增加时，受试者边缘区域的ALFF增加，中央旁小叶/辅助运动区的ALFF值增加，而中央旁小叶/辅助运动区也是唯一能区分CLBP和HC的区域［28］。

研究者在受试者第4腰椎棘突水平右侧附近的腰部肌肉内植入留置软管，将0.3 mL 5%的高渗盐水注入，30秒后开始扫描采集比率ALFF（fALFF）值［29］，分析发现fALFF值增高的脑区包括右侧海马旁回、双侧额下回和小脑半球扁桃体，fALFF值降低的脑区包括双侧枕叶、左侧S1、右侧后扣带回皮质和额上回，CLBP状态下目测类比疼痛值与右侧额下回的fALFF值成正比，与左侧枕叶、S1成反比，说明在疼痛刺激下，机体的情绪改变、认知可能与脑的功能活动差异有关。

2 ASL灌注成像在CLBP中的应用研究

ASL是近几年才应用于疼痛领域研究的一项新的MRI技术，反映了组织血流灌注。它在扫描平面区域将动脉血中的水氢质子作为内源性示踪剂，对其进行反转标记，通过标记后延迟时间的扫描图像与标记时的扫描图像进行剪影，从而检测CBF［30］。近年来，根据时间编码的多标记后延迟时间伪连续ASL序列将原先ASL序列的缺点进行了改进和优化，将多个不同的标记后延迟时间编码到一次扫描中，得到更精确的CBF、动脉传输时间、脑血容量等多种血流灌注信息的同时极大地减少了扫描时间［31-34］。ASL的扫描和后处理操作简单，无电离辐射，可重复性强，不需要注射外源性对比剂，是完全无创的脑灌注成像技术。

有学者用伪连续ASL测定全脑局部CBF，把CLBP患者疼痛加重前后的数据进行比较，通过流向皮质下和皮质结构的血流增加和流向S1非背侧的血流减少，将局部CBF分为高临床疼痛状态和低临床疼痛状态［21］。也有人在伪连续ASL的研究数据中发现，在受到伤害性疼痛刺激后，前扣带回皮层、前INS、额极、后扣带回皮质、海马和楔前叶的CBF均有增加，并且DMN的海马、楔前叶、后扣带回皮质的CBF显著增加［35］。

既往研究通过研究在脉冲ASL下的不同疼痛状态时的局部CBF，发现疼痛的变化和局部CBF的变化之间可能缺乏线性关系，因为当疼痛的变化＜30%时，没有看到局部CBF有显著变化［36］。他们还发现丘脑、PFC和后扣带回皮质的CBF的增加以及与额岛皮质的初级躯体感觉连接的增加有可能与疼痛的增加有关。有研究也得出类似结论，即与HC相比，CLBP患者中背痛的加重更强的激活了皮质而且增加了局部CBF［37］。

有学者观察比较了CLBP和HC两组在加剧疼痛程度前后的脑连通性变化［38］，评估了实验性的临床疼痛加重对DMN连通性的影响，使用ASL数据进行连通性分析，结果显示，临床疼痛程度越高，与INS的连通性越强，与前扣带回皮层前膝部的连通性越低。最终发现DMN的连通性编码了临床疼痛的严重程度，组内受试者对这种疼痛的加重非常敏感。

3 总结与展望

目前的研究成果不仅为CLBP病理生理机制的阐明提供了基础，也为CLBP的早期诊断带来了新的方向。虽然研究表明中枢神经系统参与了CLBP的发展，但CLBP导致中枢神经系统的脑功能及灌注改变的机制尚未研究清楚，其脑功能网络和灌注研究有待进一步深入。ASL技术虽有许多优点，但血流通过时间不稳定、磁化传递效应等因素可能会使得CBF 不准确，CLBP的功能影像学研究方法和技术仍需要完善。而且CLBP的现有研究样本量较小，未来需要大样本的研究。目前多为横断面研究，针对CLBP的纵向随访研究较为缺乏，无法提供大脑随时间发生的纵向变化依据，所以在将来的研究中可重点进行CLBP的纵向研究。