光动力疗法在宫颈病变治疗中的应用

李娇生，郭一帆，于浩天

1南方医科大学第二临床医学院，广东 广州 510168；解放军总医院海南医院2妇产科，3生殖医学中心，海南 三亚572013

宫颈上皮内瘤变是宫颈癌的癌前病变。为进一步减少宫颈癌的发生，目前对高级别宫颈上皮内瘤变（CIN 2～3）主张采取积极的病灶切除治疗措施，如宫颈冷刀锥切术、宫颈环形电切除术等。虽然上述经典治疗措施因其高治愈率而广受好评，但是其切除病灶带来的宫颈结构破坏、宫颈机能不全不容忽视。宫颈结构破坏、宫颈机能不全增加了术后患者的流产、早产、低体质量儿出生、胎膜早破等生育风险。越来越多的年轻宫颈病变患者在治愈率和生育保护两者之间寻求平衡。本综述简要介绍了宫颈病变的最新情况、光动力治疗（PDT）的原理及其在治疗宫颈病变的可靠效果，通过分析及对比目前研究应用中宫颈经典治疗方案与PDT的优缺点，尤其是在生育保护方面，发现PDT在宫颈结构保存、保护患者生育力上有着远大前景。在保持较高治愈率的情况下，宫颈病变患者在选择经典治疗方案的同时，多了一项生育力保护的PDT选择。

1 宫颈病变情况

宫颈癌是女性生殖系统最常见的肿瘤之一。宫颈癌是全世界女性中肿瘤相关死亡的第2大原因［1］。在亚洲，超过500 000例/d宫颈癌被诊断，宫颈癌死亡率甚至达50%［2］。高度鳞状上皮内病变（HSIL，CIN2～3）可进展为宫颈癌，有研究发现18%的CIN2会进一步发展，30%的CIN3患者将进展为宫颈癌［3］，全世界每年有1%～2%的女性患有HSIL（CIN2～3）［4］。

宫颈持续的高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）感染是发生CIN和宫颈癌的主要原因，尤其是HPV16、18型的感染［5］。HPV主要通过性传播感染，在年轻女性中的最高患病率可达25%～35%，预计至少70%的女性一生中曾感染过HPV［3］。HPV分为低危型和高危型，HRHPV包括16、18、31、33等15种HPV［6］。HR-HPV可通过感染细胞中病毒癌蛋白E6和E7的表达增加，刺激细胞生长，抑制分化并诱导染色体不稳定，从而导致肿瘤发生［7］。有研究表明，HR-HPV的病毒载量越高，宫颈高级别病变的可能性更高［8］。

针对宫颈癌前病变的处理，低度鳞状上皮细胞病变（LSIL，CIN1）约57%可自然消退，故而对于CIN1，随访观察即可［9］。有研究指出，大多数CIN2病变可自然消退，尤其在年轻女性（＜30岁）中2年内自然消退率可达50%；32%的CIN2级别会保持不变，仅18%会进一步发展，因此对于随访性好的年轻女性，比起立即采取干预措施，更推荐积极监测［10］。对于CIN2～3（HSIL），国际指南推荐采取的治疗措施有：冷冻疗法、宫颈环形电切除术（LEEP，包括对转化区的大型环形切除或锥形活检以及环形切除）和冷刀锥切术（CKC）［3］。上述治疗方法为患者带来立竿见影的疗效的同时，也为育龄期患者带来了潜在的生育风险。育龄期宫颈病变患者迫切需要一个切实有效又不影响生育功能的治疗方法可供其选择，而PDT是其中之一。

2 PDT

PDT是一种基于可见光激活的分子或光敏剂、可见光和氧之间的光化学反应。有研究指出，PDT的肿瘤破坏可分为两阶段：从光敏剂给药开始，然后是局部定向曝光［11］。PDT的基本反应过程为：集结了癌变组织的光敏剂在特定波长的光照射下与组织细胞内的氧结合形成单线态氧和活性氧，继而直接和间接杀伤肿瘤细胞［12］。PDT的抗肿瘤效应与三大机制息息相关：对肿瘤细胞的直接细胞毒性；对肿瘤血管的损伤，从而影响肿瘤的氧和必需营养物质的供应；激活免疫系统，诱发炎症和免疫应答来杀伤肿瘤细胞［11］。

多项研究表明，光敏剂、光、氧是决定PDT疗效的三大要素。现阶段，光敏剂主要有3代［11,13-14］：第1代光敏剂是以血卟啉衍生物为代表的混合卟啉类光敏剂—光卟啉及其仿制品Photogem和Photosan。第2代光敏剂为大多为四吡咯类化合物衍生物，其中包括5-氨基酮戊酸（ALA）、酞菁类、苯并卟啉衍生物等，其中较常用的为ALA、酞菁类。第3代光敏剂来源于对肿瘤组织更高亲和力的物质的合成，一般指带有生物缀合物（如载体、抗体或脂质体）的改良型第2代光敏剂。

处于630～800 nm 内的激光可穿透组织深度3～8 nm［15］，与此同时，CIN局限于宫颈上皮基底膜以上的上皮组织内，这部分组织的厚度为2～3 mm［8］，这为PDT可以有效治疗宫颈病变提供了可能。PDT对于消除高危型HPV感染、清除CIN病变效果颇佳，能够在一定程度上减少宫颈癌的发生。蔡微等［16］研究发现对于病程1年的持续性宫颈HR-HPV患者，其12、24月时的自然转阴率分别为16.6%、33.0%，而ALA-PDT治疗后12、24月时的转阴率分别为63.3%、70%。有研究发现，PDT治疗完成后，尽管第60天时仍有60%的CIN2/3患者是高级别病变，但在随访第2年时，90%的CIN2/3可被完全治愈，仅有10%会恢复成高级别病变［17］。一项随机临床试验的系统综述和荟萃分析指出，PDT的CIN和宫颈HPV感染的完全缓解率分别是81.0%和80.4%，PDT可以增加CIN和宫颈HPV感染的完全缓解率［18］。

3 宫颈病变经典治疗方案与PDT疗法的优缺点

3.1 宫颈病变经典治疗方案的优缺点

随着宫颈癌筛查的广泛应用，宫颈病变如CIN、宫颈癌的发现人数随之增加，且发病人群日趋年轻化。目前国内外指南和临床上对宫颈病变推荐的经典治疗方案为宫颈锥切术，包括：CKC、LEEP和激光锥切除。宫颈锥切术有两大优势：高治愈率，有研究报道LEEP的治愈率可达93.2%以上［19］，另有研究结果表明CIN3行宫颈冷刀锥切术治疗后6月的治愈率为93.7%［20］；可提供完整的组织标本，借助其准确的病理结果可了解病变分级、范围及程度，有助于制定下一步的治疗方案和随访。

上述的HSIL（CIN2～3）治疗方法的主要是通过手术破坏病变组织来达到阻止病变进一步发展为浸润性宫颈癌。然而，不少研究发现经典的宫颈病变治疗方案，尤其是宫颈锥切术，存在着诸多不足，尤其困扰年轻患者。主要包括：第一，出血和术后继发感染。第二，宫颈锥切术后，部分患者会发生宫颈狭窄、宫颈黏连，进而继发性痛经、周期性下腹痛、闭经等可能。第三，完整的病灶切除有可能造成宫颈结构与功能的破坏，这可使宫颈强度与稳定性下降，增加宫颈机能不全、流产、早产、低体质量儿出生、胎膜早破等风险。CIN2～3术后标本切缘阳性是CIN病灶残留和复发的重要危险因素。由于手术人员经验和颈管内病灶范围无法确定等因素，锥切术后10%～45%患者组织病理证实切缘阳性［21］。而不完整的病灶切除（切缘阳性）可导致疾病的复发或残留，复发率可达52%，病灶残留率更可高达89%［22］。第四，上述经典方案只是对病灶的切除，未消除宫颈病变的原因，相应的HR-HPV仍可能持续感染，且受损的局部黏膜被瘢痕组织取代，宫颈黏液栓形成障碍，宫颈黏膜抵抗HR-HPV的屏障作用大大降低，增加复发风险。

宫颈病变高峰期有2个，第1个为30～35岁育龄期女性，这些宫颈的侵入性、破坏性治疗对于年轻育龄期女性最主要的不良反应是影响生育，经典的手术治疗方案中宫颈结构和功能的破坏，大大增加了宫颈机能不全、流产、早产、低出生体质量儿、胎膜早破等危险。有述评指出，其若锥高≤15 mm，则可导致妊娠时间减少0.6孕周；锥高为25 mm，则可导致妊娠时间减少2孕周［23］。一项回顾性队列研究指出，有宫颈锥切和或LEEP手术史的孕妇，新生儿早产风险增加［24］。2018年一项荟萃分析指出，宫颈锥切，尤其是CKC和LEEP，可增加早产、胎膜早破、低出生体质量儿的风险［25］。为减少上述风险的发生，临床诊疗过程中对既往有宫颈锥切手术史的孕妇，在孕中期行预防性宫颈环扎术。但有研究在探讨预防性宫颈环扎术对CKC术后妊娠结局的作用时，发现预防性宫颈环扎术并不能改善CKC后妊娠妇女不良妊娠结局，反而可能增加孕期自然流产发生风险，以及早产与胎膜早破发生率［26］。另有研究提示宫颈锥切术可增加孕妇的剖宫产率，在有宫颈锥切手术史的孕妇中，剖宫产率可达65.86%，甚至达88.1%，阴道分娩率可低至11.9%［22,27］。因此对于部分有强烈生育要求的育龄期患者，需要一个疗效不弱于经典的宫颈锥切手术，且可保护宫颈结构和功能，保护其生育功能的治疗方法供其选择。

3.2 PDT的优缺点

相较于上述宫颈病变的经典手术治疗方案，PDT是一个临床应用仍不广泛、有远大前景的宫颈病变治疗方案。在CIN治疗后完全缓解率上不显著弱于上述经典手术方案的情况下，PDT凭借其有效的作用机制、没有破坏正常宫颈结构和保留生育功能等明显优势，逐渐受到年轻女性的重视。

PDT是用一定波长的可见光与光敏剂结合在组织氧足够的情况下，产生活性氧等物质直接或间接来杀伤肿瘤和病毒感染细胞。这种靶向照射有助于最大程度地减少对周围正常组织的损伤，保留宫颈的正常组织。有研究对PDT治疗后的9月及2年的宫颈行阴道镜观察后发现，宫颈均保持完整并且发现没有组织损伤，怀孕期间的宫颈结构亦是完整的［17］。此外，PDT治疗后的宫颈具有较强的组织修复能力，从而保持宫颈的解剖和生理不变，最大程度地保留宫颈的功能。有研究在对行PDT后的患者进行随访时发现，治疗前有41位患者有不同程度地宫颈表面糜烂，在治疗后3月，约90%（n=37）患者的宫颈糜烂得到治愈，并且患者的阴道微环境得到显著改善［28］。2010年一项研究发现，PDT治疗后尖锐湿疣和宫颈糜烂会随之消失或治愈，宫颈会变得光滑［29］。

PDT一方面可避免对正常宫颈的损伤，另一方面可使治疗后的宫颈具有较强的组织修复能力。这两大机制极大地保障了宫颈结构和功能的完整，降低了宫颈机能不全的风险，为PDT治疗后的怀孕并自然经阴道分娩提供了更大可能。

有关PDT对女性生殖和胚胎毒性相关的研究发现，PDT是安全、无胚胎毒性的。有研究发现，PDT治疗后怀孕的9名孕妇中，8名可以分娩出健康婴儿，仅有1例因为其它非PDT相关因素出现流产［30］。在完成PDT后的3月内，患者即可受孕，并最终能经阴道足月分娩［28］。另有研究也观察到，治疗前3个难怀孕的患者（文献未具体描述难怀孕的原因），PDT治疗后3月就成功受孕［31］。

有研究发现，PDT不仅不影响患者的怀孕，还允许患者自然经阴道娩出健康的孩子。一项研究对行PDT后有生育要求的（年龄25～32岁）2位CIN3（HSIL）和2位CIN1（LSIL）患者进行长达2～7年的随访，观察怀孕及分娩情况，发现4名患者均分娩出健康、足月的婴儿，共娩出6个婴儿，其中4胎是阴道娩出，2胎因为产程没有进展（非PDT相关因素）行剖宫产术娩出［32］。

一项对PDT治疗CIN2～3患者的妊娠结局长期随访研究（中位随访时间55.8月）发现，随访期间（6～120月）没有出现因宫颈机能不全而流产事件，足月产率为71.4%（15/21），早产率为4.8%（1/21）［33］。高级别宫颈病变患者锥切术后（LEEP/CKC）早产率为9.1%～13.2%［34-38］。2019年一项系统性回顾和建模分析显示，2014年预计全球早产率为10.6%（不确定区间9.0%～12.0%），在欧洲为8.7%（不确定区间6.3%～13.3%）［39］。相比较于锥切术的早产率，PDT治疗后的妊娠结局预后更优，未来仍需更多的研究加以证实。这些研究均说明PDT对于CIN或HPV感染患者来说是安全、有效的，可保留宫颈结构及功能，且对生育没有副作用。2016年一项对行PDT治疗高级别宫颈病变和浸润宫颈癌患者进行长达1～9年随访的回顾性研究显示，在妊娠及分娩期间未见PDT相关并发症发生，且怀孕的患者其健康活婴且分娩率可达100%［40］。这亦可能与PDT治疗与怀孕间隔时间较长有关，该研究中的怀孕间隔时间为PDT治疗后14～50月。

因CIN1的自然转阴率高达57%，目前观点认为，对于CIN1 无须特别治疗，长期随访即可。但是仍有约43%的CIN1患者其病变保持不变甚至进一步发展为CIN2/3或宫颈癌，从而造成患者后期的治疗管理更为复杂，花费更多。有随访发现，PDT治疗后的CIN1第2年的转阴率为75%，高于自然转阴率［17］。鉴于以上因素，PDT也可以作为CIN1的一个较好的补充治疗手段。

此外，PDT有可重复治疗而无毒性累积的潜力［41］，也可联合其它治疗以提高综合疗效［42-43］；同时，PDT具有无须麻醉、无明显出血、无须术后住院护理等优势，使得其在门诊开展成为可能。

但PDT也有其不良反应。进行PDT过程中，患者会出现阴道灼烧、刺痛感、白带增加，其中大部分症状可忍受且有自限性，仅少数患者需要采取局部治疗来缓解疼痛。PDT治疗结束后，部分患者会出现盆腔痛、外阴瘙痒、白带增加、脸上皮疹或白斑，一般无需处理，待PDT结束后可自行消退［8,16,18,28-31］。也有部分患者出现轻微阴道流血和乏力。远期少数患者会出现月经改变，月经量和持续时间的变化，并且有月经减少的个案发生［31］。上述不良反应多为轻到中度的局部自限性反应，目前报道中尚未发现严重的全身性不良反应。PDT治疗后尚无宫颈狭窄、瘢痕形成、感染和严重副反应发生的个案报道。目前尚未见到PDT治疗后阴道感染事件报道，研究发现PDT治疗后，患者的阴道健康问题得到较大改善［28-31］。个别患者因避光保护不到位，可能会有全身光敏反应发生，暴露部位出现水泡、红肿，一般给予抗过敏治疗1周后可治愈，轻度光敏反应者，不予特殊处理，继续避光1周后亦可自愈［44］。

4 PDT在宫颈病变治疗中的不足与展望

PDT亦有其不足之处，主要体现在以下4个方面：其一，PDT的间隔时间长短会对其疗效产生影响；其二，患者年龄对PDT疗效的影响目前尚未见大样本研究报道；其三，存在有个别患者的周围正常组织吸收少量光敏剂的情况；其四，目前的相关研究普遍存在研究样本量过少、研究例数偏少及后期随访时间短的问题。

在寻求合适的治疗间隔时间对疗效产生最佳影响的探索道路上，有研究发现PDT治疗间隔为21 d，可以使组织的血供正常化，从而恢复其最初的氧张力，也有利于组织再生，最终增强PDT的治疗效果［45］。针对患者年龄是否对PDT疗效产生影响这一问题，有研究表明患者年龄在PDT的治疗效果影响上无显著性差异［28］。

个别研究发现，周围正常组织会吸收一部分的光敏剂，影响治疗效果和正常组织，针对这一问题，有学者设计了新型光敏剂—Au@polymer/MB-Tf NPs，通过纳米封装结构，将光敏剂MB封装其中来预防光敏剂的泄露和减少对细胞器的附带损伤，从而增强光敏剂的靶向性，较大程度地提高了疗效，减少了对正常组织的损伤［41］。随着对PDT的研究日益加深，更高效、更高选择性的光敏剂被研发，这一问题将逐渐得到解决。

另外，关于PDT治疗研究的样本量不够大、相关研究和临床应用少、随访时间较短也是目前亟待解决的问题，尤其是关于在生育保护、降低远期癌变率等方面的研究和临床应用较少，需更多的研究开展和病例反馈。目前对于治疗后的随访时间并未达成共识，多项研究中采取的随访时间为9～12月。最近有研究开始把随访时间延长至2年，发现2年时PDT的疗效可达目前研究数据的最佳（PDT治疗后的2年时，CIN2/3的清除率可达90%，仅1例CIN3复发）［17］，也有学者建议，至少需要用2年的随访时间去证实PDT在治疗HR-HPV和CIN方面的疗效［28］。随着更多的相关研究和临床应用开展，相信PDT的不足会被逐一改进，疗效会被更多患者肯定，尤其是育龄期女性。

综上，针对宫颈病变，与经典的手术治疗方案相比，PDT是一种有效、安全的治疗方法。PDT不损伤正常宫颈组织、保留生育功能，相信未来会被更多患者，尤其是育龄期女性选择。未来，仍需更多的临床应用、长期的疗效来证明PDT的优势，PDT的治疗方法亦需要长期临床的有效的校准和改进，才能够得以广泛且长期使用。