艾司西酞普兰联合阿司匹林对卒中后抑郁患者凝血功能的影响

河南省荣军医院（453000）吴琪 魏艳芳 陈娟

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是指发生于卒中后，表现出卒中症状以外的一系列以情绪低落、兴趣缺失为主要特征的情感障碍综合征，常伴有躯体症状[1]，是卒中后常见且可治疗的并发症之一。PSD不仅影响患者的生存质量，也妨碍神经功能恢复，甚至导致死亡率的增加，及时的发现和治疗，将影响卒中患者的神经功能恢复和回归社会的能力。艾司西酞普兰能选择性抑制突触前膜5-HT能神经末梢对5-HT的再摄取而产生疗效，为目前一线抗抑郁药物，临床研究证明SSRI对PSD有效[2][3]。近年来研究发现SSRI可阻断血小板内钙动员，抑制一氧化氮合酶，消耗细胞内5-HT，减少血小板因子在化学刺激后的分泌，导致聚集电位丧失，并减少参与血小板活化的许多膜受体的表达，从而可能增加患者出血风险。缺血性脑卒中患者需要长期进行口服阿司匹林进行抗血小板聚集的二级预防，同时使用抗血小板聚集药物和SSRI药物在缺血性脑卒中后抑郁患者中十分常见，为了观察二者联合使用对患者的凝血功能的影响，笔者进行该项研究。

1 资料与方法

1.1 资料 选自2018年8月～2019年8月在我院神经内科就诊及住院的缺血性脑卒中后抑郁的患者96例。入选标准：①所有的PSD患者均符合2016年卒中后抑郁临床实践的中国专家共识中推荐PSD诊断标准；②年龄35～70岁；③血小板计数125～350×109/L；④HAMD-17评分＞18分；⑤既往服用阿司匹林。排除标准：①既往服用SSRI类抗抑郁药物；②对艾司西酞普兰过敏；③严重躯体疾病；④严重心肝肾及癫痫病病史；⑤服用除阿司匹林外其他的影响凝血功能药物者；⑥酗酒和其他精神活性物质依赖性和滥用；⑦依从性差的患者。

1.2 方法 所有研究对象在继续使用阿司匹林的基础上均接受艾司西酞普兰治疗，起始剂量为5mg/d，2周内加至最大剂量10～20mg/d。治疗过程中禁止联合使用除阿司匹林外的其他抗血小板聚集药物，禁止联合使用其他抗抑郁药物，影响血小板及凝血功能的药物。

所有研究对象在使用艾司西酞普兰治疗前及治疗第4周末接受血小板计数（PLt）、血栓弹力图测定R值、MA、K值、α-Angle角与CI值，比较治疗前后的各项指标的差异。指标参考值：PLT：125～350×109/L，R：4～8min，K：1～3min，α-Angle：53～72deg，MA：50～70mm，CI：-3～3。

1.3 统计学分析 应用SPSS25.0统计软件进行数据分析。计量资料以（x± s）表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

附表190例缺血性PSD患者在使用艾司西酞普兰治疗前后凝血功能比较（±s）

附表190例缺血性PSD患者在使用艾司西酞普兰治疗前后凝血功能比较（±s）

项目 PLT（×109） R值（min） K值（min） α-Angle（deg） MA值（mm） CI值治疗前 209±66.276.1±2.572.3±1.4557.1±10.2461.8±5.88 -0.8±2.37治疗后 187±58.36.3±1.732.6±1.3456.9±9.8759.5±6.37 -0.93±2.17 t 2.9612.8752.4561.9263.1282.784 p 0.0810.6240.0920.3410.1420.213

附表2 不同性别缺血性PSD患者在使用艾司西酞普兰治疗前后凝血功能比较（±s）

附表2 不同性别缺血性PSD患者在使用艾司西酞普兰治疗前后凝血功能比较（±s）

项目 PLT（×109） R值（min） K值（min） α-Angle （deg） MA值（mm） CI值男性组（39例）治疗前 218±58.626.1±2.122.2±1.3556.4±9.9460.1±6.57 -0.7±2.12治疗后 221±62.536.2±1.562.5±2.2956.1±10.7859.8±7.12 -0.8±1.98差值 3±3.140.1±0.510.3±0.910.3±0.810.3±0.510.1±0.12女性组（51例）治疗前 196±63.816.2±1.812.1±2.2157.9±11.4762.5±5.14 -0.9±2.56治疗后 181±78.386.3±1.892.7±1.5855.2±8.7858.3±6.12 -1.0±2.34差值 15±6.210.1±0.060.6±0.692.7±2.574.2±0.970.1±0.19

2 结果

2.1 患者的一般资料 共96例抑郁症患者（男43例，女性53例），其中90例完成了4周艾司西酞普兰的治疗，6例未完成研究。90例患者中男性39例，年龄35～70岁，平均（58±13）岁，女性51例，年龄35～70岁，平均（55±12）岁。

2.2 治疗前后HAMD评分比较 90例患者治疗前和治疗第4周末HAMD评分分别为（23.5±4.3）分、（8.9±3.8）分（t=25.324，P＜0.001)，治疗四周后患者HAMD评分明显降低，艾司西酞普兰对卒中后抑郁有明显的治疗作用。

2.3 治疗前后各项指标比较

2.3.1 全组患者在艾司西酞普兰治疗前后凝血功能比较 90例患者治疗前血小板功能指标均处于正常水平，治疗后血小板计数稍降低，R值、K值延长，α-Angle和MA值降低，但所有患者均处于正常范围内，且P＞0.05，差异无统计学意义，见附表1。2.3.2 不同性别缺血性PSD患者在使用艾司西酞普兰治疗前后凝血功能的比较 不同性别患者使用艾司西酞普兰治疗前后比较血小板功能差异同样无统计学意义（P＞0.05），但女性患者治疗后血小板计数、α-Angle、MA值降低值，K值增加值均高于男性患者（均P＜0.05），R值和CI值下降无统计学意义（P＞0.05），见附表2。

2.4 不良反应监测 研究过程中1例因消化道出血退出研究。此外，有便秘1例、恶心1例，不良反应发生率为3.12%（3/96），不良反应除消化道出血外其余均较为轻微，随着持续用药逐渐消失。其中某患者为48岁女性，3年前有牙龈出血病史，在服用艾司西酞普兰15mg/d治疗第23天出现黑便，查大便常规提示潜血阳性，停用艾司西酞普兰并给予对症处理5天后黑便消失，复查大便常规，潜血阴性。消化道出血时查PLT：102×109/L、R值：5.1min、K值：2.1min、α-Angle：63.3deg、MA值62.9mm、CI值-1.9，对比患者服用艾司西酞普兰前各项指标PLT：168×109/L、R值：6.3min、K值：2.7min、α-Angle：52.3deg、MA值51.2mm、CI值-1.1。

3 讨论

有研究显示艾司西酞普兰对抑郁症患者具有较为确切的治疗效果，且安全性较高，为目前一线抗抑郁药。艾司西酞普兰是西酞普兰的立体异构体，消除了药物的抗组胺作用和CYP4502D6的抑制特性，对肝脏P450酶系的影响比西酞普兰右旋异构体更少，对可能的药物相互作用影响更小，且除去了在低剂量时对艾司西酞普兰有干扰作用的R对映体，增加了艾司西酞普兰的疗效。药品说明书中提示，艾司西酞普兰可引起血小板减少，有研究表示引起出血风险增加的主要机制是影响血小板聚集，与多种类型的出血有关。一般认为造成出血的原因是SSRI阻断了血小板对5-HT的摄取，导致血浆和血小板中5-HT浓度的改变，引起血小板功能的异常[4]。血栓弹力图（TEG）可快速准确地提供患者血小板活性和抗血小板聚集效果，与金标准“LTA”结果相关性较好，应用于临床，从内外源凝血系统的启动、纤维蛋白的形成到血块的溶解进行全程监测，可以检测除了血管外的整个凝血过程，包括了凝血因子、血小板、纤维蛋白原以及纤维蛋白溶解一系列过程，可对患者止凝血状态进行全面的评估。缺血性PSD患者需要同时使用SSRI与阿司匹林，该研究通过对血小板计数及TEG对患者在使用艾司西酞普兰治疗后体内血小板计数及凝血状态进行分析。结果表明因为患者在使用艾司西酞普兰之前就一直在服用阿司匹林抗血小板治疗，治疗前患者处于偏低凝状态，但各项指标仍在正常的范围内。使用艾司西酞普兰治疗前后，患者血小板功能及凝血功能的相关指标差异无统计学意义（均P＞0.05），提示艾司西酞普兰对血小板计数及血小板聚集抑制作用无明显影响，这一结果和Kraglund KL报道的结果一致[5]。不同性别组之间比较，女性患者使用艾司西酞普兰治疗后K值增加值与Angel、MA值下降值均高于男性组，R值主要反映凝血因子功，K值和Angel主要反映部分血小板功能、纤维蛋白原功能和水平，评估纤维蛋白块形成及互相联结的速度；MA值直接反映纤维蛋白与血小板通过GIIb/IIIa受体结合，表现了纤维蛋白/血小板血凝块的最大强度，主要反映血小板功能[6]，研究结果提示艾司西酞普兰对女性的凝血功能影响更多一点，出血风险可能更高，该研究过程中1例48岁既往有牙龈出血病史患者出现了消化道出血的不良反应，提示女性患者既往有出血病史比如牙龈出血或其他出血风险时，在使用该药物治疗期间应密切监测其出血风险，这与沈仲夏[7]等报道中女性患者使用艾司西酞普兰出血风险更高的结果一致。

研究过程中监测不良反应的发生率为3.12%，发生率低，对于正在进行抗血小板聚集治疗的缺血性脑卒中后抑郁患者可以选择艾斯西酞普兰作为抗抑郁治疗药物，但对于既往有出血危险因素比如高龄、遗传性血小板缺乏、血小板功能不全、牙龈出血或消化道溃疡病史等因素，建议谨慎使用艾司西酞普兰，并降低艾司西酞普兰用药剂量，服药过程中密切观察有无出血倾向。