健儿康膏方对呼吸道感染后咳嗽患儿IgE和细胞因子水平的影响

王桂玲，王媛媛，耿雨作，段昌丰，李江全

(1. 江苏省宿迁市中医院，江苏 宿迁 223800；2. 江苏省中医院，江苏 南京 210000)

呼吸道感染后咳嗽(post-infection cough，PIC)是临床最常见的亚急性咳嗽，也是慢性咳嗽中病因诊断修正率和抗菌药物使用率最高的一种咳嗽。PIC多见于5岁以下儿童，表现为呼吸道感染急性期症状消失后，咳嗽仍迁延不愈，其中以感冒引起的最为常见[1]。目前，因PIC的发病机制尚不完全明确，临床中西医治疗效果均不够理想。儿童PIC中久咳不愈者甚多。很多患儿因咳嗽缠绵不愈辗转于多家医院，反复接受各种检查，长期应用抗菌和镇咳药物治疗，疗效甚微。目前常用的西医治疗虽能缓解咳嗽症状，但不良反应较多，导致患儿和家长的依从性很差。本研究通过中药膏方干预，探索出一条中医药治疗儿童呼吸道感染后咳嗽的可行性途径，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2017年6月—2019年6月在宿迁市中医院儿科就诊的92例呼吸道感染后咳嗽患儿，均符合《中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南》[1]PIC西医诊断标准：发病初期有发热、咽痛等明确呼吸道感染史；急性症状消退后，咳嗽持续>4周，呈刺激性干咳或伴有少许白色黏痰；胸片正常；肺通气功能正常，或呈一过性气道高反应；排除其他引起咳嗽的病因。均符合《中医儿科学》[2]中肺脾气虚证诊断标准，症见反复咳嗽不已，以清晨为主，痰白清稀，面白无华，气短懒言，语声低微，纳谷不香，舌淡嫩，边有齿痕，脉细无力。患儿年龄2～6岁；依从性好，并签署知情同意书。排除其他病因引起的咳嗽；有严重原发或消耗性疾病者；近期反复使用糖皮质激素和免疫调节剂者；对药物有不良反应者。在病程第2周开始，采用随机数字表法分为观察组和对照组。观察组47例中，男25例，女22例；年龄2～6(3.6±1.3)岁。对照组45例中，男23例，女22例；年龄2～6(3.6±1.2)岁。2组患儿年龄、性别等比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。本研究经宿迁市中医院医学伦理委员会审核通过(201705002)。

1.2治疗方法 对照组给予常规雾化吸入、抗感染等对症治疗。雾化吸入布地奈德混悬液(AstraZeneca Pty Ltd，进口药品注册标准JX20180163)，每次0.5 mg，每天2次，疗程2周；酮替芬(杭州苏泊尔南洋药业有限公司，国药准字H33020917)口服，2～4岁，每次0.5 mg，每天2次；4岁以上每次0.5 mg，每天3次，疗程2周。观察组在上述治疗基础上，加用自拟中药健儿康膏方(方中含太子参、熟地、生地、牡丹皮、黄芪、炒白术、防风、山药、茯苓、陈皮、防风、五味子、桂枝、山茱萸、半夏、牡蛎、炒谷麦芽、山楂、神曲、甘草等，加水浸泡2 h，共煎浓缩，加炼蜜收膏，每克含生药量0.596 g，为本院中药房统一制剂)口服，2～4岁每次4～5 g，4岁以上每次5～6 g，均每日2次，总疗程2周。

1.3观察指标 ①咳嗽症状积分[3]：评价2组患儿治疗前及治疗2，4，8周后咳嗽积分情况。0分：日间、夜间均无咳嗽；1分：日间偶有长久咳嗽，夜间入睡时咳嗽或偶有夜间咳嗽；2分：日间频繁咳嗽，轻度影响日常活动，因咳嗽轻度影响夜间睡眠；3分：日间频繁咳嗽，严重影响日常活动，因咳嗽严重影响夜间睡眠。②炎症因子及免疫功能指标：治疗前及治疗2周后，采用化学发光法检测免疫球蛋白E(IgE)水平，采用流式细胞微球阵列细胞因子试剂盒测定白细胞介素-4(IL-4)、IL-6水平及CD3+CD4+、CD3+CD4+/CD3+CD8+的含量。所有标本均由宿迁市中医院医学检测中心回报结果。③治疗效果：参照咳嗽积分改善程度以及实验室检测结果拟定疗效评定标准。治愈：咳嗽积分降为0分，实验室指标恢复正常；有效：咳嗽积分减少，实验室指标较前改善；无效：咳嗽积分无变化或增加，各项实验室指标较前无明显好转。

1.4统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，计数资料比较应用2检验，符合正态分布的计量资料用表示，比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗前及治疗2，4，8周后的咳嗽积分比较 治疗前2组患儿咳嗽积分比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后各时点咳嗽积分均较治疗前明显降低(P均<0.05)，且观察组咳嗽积分均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

2.22组治疗前后炎症因子及免疫功能指标比较治疗前2组患儿IgE、IL-4、IL-6、CD3+CD4+、CD3+CD4+/CD3+CD8+比较差异无统计学意义(P均>0.05)。与本组治疗前比较，2组治疗后IgE、IL-4、IL-6水平显著下降，CD3+CD4+、CD3+CD4+/CD3+CD8+明显升高，差异均有统计学意义(P均<0.05)。观察组治疗2周后IgE、IL-4、IL-6水平明显低于对照组，CD3+CD4+、CD3+CD4+/CD3+CD8+明显高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

2.32组临床疗效比较 观察组治愈13例，有效29例，无效5例，总有效率为89.4%(42/47)；对照组治愈9例，有效24例，无效12例，总有效率为73.3%(33/45)。观察组总有效率明显高于对照组(2=3.921，P=0.048)。

表1 2组呼吸道感染后咳嗽患儿治疗前后咳嗽症状积分比较分)

表2 2组呼吸道感染后咳嗽患儿治疗前后炎症因子及免疫功能指标比较

3 讨 论

咳嗽是一种复杂而精确的神经肌肉现象，在整个童年时期，呼吸、神经、免疫等多个系统结构和功能发育均能影响咳嗽。慢性咳嗽的病因更为复杂，多病因影响因素占比高达33.74%，患儿的遗传背景、免疫进程、解剖特点、流行病学、病理生理、临床症状、治疗方案等均与咳嗽的迁延缠绵有不同程度的关联[4]。2013年修订的《中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南》提示，PIC为6岁以下儿童慢性咳嗽的主要病因[1]。

PIC的发病机制目前尚不够明确，涉及咳嗽受体和咳嗽反射中的神经通路，与气道上皮完整性破坏，气道广泛炎症，Th细胞功能低下，一过性的气道高反应和神经源性炎症等均有关。呼吸道感染后上皮受损，引起黏膜下感觉神经末梢暴露，刺激血管活性物质、组胺和细胞因子等产生和释放，引发反射性咳嗽。

正常情况下，细胞因子、血清免疫球蛋白等都作为重要的信息分子参与机体的免疫调控。IL-4是Th2细胞产生的多效性细胞因子，可以促进T淋巴细胞与B淋巴细胞的相互作用，还能诱导B细胞的抗体应答向IgE类型转化，并结合肥大细胞膜表层，促进肥大细胞分泌并合成炎症介质，导致气道炎症与高反应性，引起疾病的发作[5]。IgE主要由呼吸道、消化道黏膜固有层淋巴组织中的B细胞合成，为介导Ⅰ型变态反应的重要抗体，存在亲同种细胞性。机体正常状态下其含量较低，超敏患者血清中浓度可显著上升，同时其浓度能够于疾病控制后下降，敏感性较高[6]。Th1和Th2的平衡或IL-4的水平是IgE合成的重要决定因素。IL-6是重要的促炎症介质。呼吸道受到炎症因子刺激时，IL-6由单核巨噬细胞、血管内皮细胞等释放，激活中性粒细胞，进而促进肝脏分泌急性相蛋白；通过反式信号通路激活免疫系统，阻止T细胞凋亡和Treg细胞分化，参与促炎反应；IL-6在免疫调节、炎症反应、造血调控等过程中发挥重要的作用，是急性期炎症反应的重要参与者[7-9]。当患儿感染病原体后，激活机体免疫系统，使相关免疫细胞活化，IL-4和IL-6的产生增加，致血中水平升高，通过促进IgE的合成在抗体形成及呼吸道过敏反应中发挥重要生物学效应。

一般情况下，机体维持正常的免疫功能状态有赖于T淋巴细胞亚群维持一定的比例，CD4+/CD8+比值降低往往是机体免疫功能下降的表现。有报道显示，PIC患儿大多存在不同程度的细胞免疫功能异常，Th1/Th2失衡，细胞因子偏移分泌状态，具有气道高反应和慢性炎症的免疫病理学基础[10-11]。CD4+的主要功能是增强吞噬细胞介导的抗感染作用和增强B细胞介导的体液免疫应答。当病毒和支原体感染后，CD4+T淋巴细胞比率和CD4+/CD8+比值均降低，CD8+T淋巴细胞存在活化障碍，不利于细胞内病原清除，不能发挥正常免疫保护作用[12]。

中医认为，小儿PIC多归属“咳嗽”“久咳”“顽咳”“风咳”“痉咳”等范畴，病机关键是肺脾两虚为其本，风痰交阻为其标[13-14]。病因大多为外感六淫、失治误治后，致机体正气亏虚，邪气留恋。病位主要在肺，与表、脾、胃相关;发病虚实互见，气虚、阳虚在本病发生、发展中亦具有重要意义[15]。临床表现为咳嗽迁延不愈，易出现伤津化燥、变生他病。治宜扶正固本祛邪。本研究健儿康膏方中太子参、茯苓、白术、陈皮、半夏、甘草和山药补肺健脾益气、燥湿化痰；黄芪、地黄和阿胶等益气固表、补血滋阴；桂枝、白芍解表通阳、调和营卫；防风祛风解表；枸杞子扶正固本；山茱萸补益肝肾；龙骨、牡蛎安神潜阳；山楂、神曲、薏苡仁、炒麦芽和炒谷芽健脾化积，加炼蜜收膏后，肺脾肾三脏同补，起扶正固本、滋阴益气之效。本研究结果显示，观察组总有效率明显高于对照组，2组治疗后咳嗽积分均明显降低，且观察组明显低于对照组；2组治疗后IgE、IL-4、IL-6水平显著下降，CD3+CD4+、CD3+CD4+/CD3+CD8+明显升高，观察组治疗后IgE、IL-4、IL-6水平明显低于对照组，CD3+CD4+、CD3+CD4+/CD3+CD8+明显高于对照组。提示健儿康膏方可通过提高调节T淋巴亚群细胞比率，使机体免疫系统对小量抗原刺激发生免疫应答，通过平衡Th1和Th2比例及IL-4和IL-6的水平，调控IgE的合成，减轻气道炎症，降低气道高反应性，从而缩短病程，改善咳嗽症状，可在临床中推广和验证。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。