76例儿童隐球菌性脑膜炎临床分析

刘文卉 陈军华

(重庆医科大学附属儿童医院感染科，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地，儿童感染免疫重庆市重点实验室，重庆 400014)

隐球菌性脑膜炎(cryptococcal meningitis)，简称“隐脑”，是隐球菌侵犯中枢神经系统引起的真菌感染性疾病。该病诊断困难，治疗周期长，预后差，病死率高。据估计，全球每年约有18万患者死于隐脑，该病导致了15%的艾滋相关性死亡[1]。未经治疗的隐脑患者病死率达100%，即使经过治疗，病死率仍高达20%～60%[2]。现回顾性分析在重庆医科大学附属儿童医院住院治疗的76例隐球菌性脑膜炎患儿临床资料，了解儿童隐脑临床特点，以期提高该病诊疗水平，改善预后。

1 对象与方法

1.1 对象

研究纳入了1999年5月—2019年12月在重庆医科大学附属儿童医院住院治疗的76例初诊隐脑的患儿病例。诊断标准：脑脊液墨汁染色或真菌培养任意一项阳性。疗效判定标准：①好转，包括完全缓解及部分缓解。完全缓解：发热、头痛等临床症状消失，脑脊液常规、生化指标正常，连续3次脑脊液墨汁染色及真菌培养阴性；部分缓解：临床症状有好转但未完全消失，脑脊液墨汁染色及真菌培养阳性，但菌量较前减少；②无效：死亡或临床症状无好转，脑脊液中墨汁染色或真菌培养阳性。

1.2 方法

计数资料用百分率表示，非正态分布计量资料用中位数表示，运用SPSS22.0软件，采用2检验、Fisher确切概率法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

76例患儿，男47例，女29例，男女比1.62∶1。年龄最小1岁1月，最大16岁7月，平均年龄(6.34±3.67)岁，年龄分布见表1。53例(69.74)来自农村，23例(30.26%)来自城市。17例(22.37%)急性起病，26例(34.21%)亚急性起病，33例(43.42%)慢性起病。

表1 76例患儿的年龄分期Tab.1 Age staging of 76 children

2.2 流行病学及易感因素

14例(18.42%)发病前有鸽粪接触史，有基础疾病者9例(11.84%)，包括2例肾病综合征，1例免疫缺陷病，2例中度贫血，1例中度贫血合并低蛋白血症，3例肺结核。发病季节分布见表2。

表2 76例患儿的发病季节Tab.2 Seasons of onset of 76 children

2.3 临床表现

患儿常见临床表现为发热、头痛、呕吐以及神经系统症状等，详见表3。

表3 76例患儿的临床表现Tab.3 Clinical manifestations of 76 children

2.4 实验室检查

76例患儿脑脊液检查表现为脑脊液白细胞、蛋白水平升高，葡萄糖含量降低，氯化物含量大多正常，详见表4。

表4 76例患儿实验室检查Tab.4 Laboratory examination of 76 children

76例患儿中，脑脊液蛋白含量≥1.75 g/L者12例，抗真菌治疗后好转5例(41.67%)，无效7例(58.33%)，蛋白含量<1.75 g/L者64例，抗真菌治疗后好转43例(67.19%)，无效21例(32.81%)，两组患儿预后差异无统计学意义(P=0.112)。76例患儿脑脊液葡萄糖含量<0.80 mmol/L者9例，抗真菌治疗后好转5例(55.56%)，无效4例(44.44%)，葡萄糖含量>0.80 mmol/L者67例，抗真菌治疗后好转43例(64.18%)，无效24例(35.82%)，两组预后差异无统计学意义(P=0.718)。

所有患儿中，首次腰穿确诊50例(65.79%)，第2次腰穿确诊13例(17.11%)，第3次腰穿确诊4例(5.26%)，其余患儿均为3次以上腰穿确诊，详见表5。

表5 76例患儿脑脊液病原学结果Tab.5 Cerebrospinal fluid etiology results of 76 children

近年来我院开展了胶体金免疫层析法，用该方法检测的5例患儿均在首次腰穿时即得到阳性结果，阳性率100%。

2.5 影像学表现

本组有7例患儿因家属拒绝未行影像学检查，其余69例患儿均行头颅CT或MRI检查。异常者61例(61/69，88.41%)，详见表6。

表6 61例患儿影像学表现Tab.6 Imaging manifestations of 61 children

2.6 误诊情况

76例患儿中有39例确诊前曾被误诊为其他疾病，总误诊率达51.32%，详见表7。

表7 39例患儿误诊情况Tab.7 Misdiagnosis of 39 children

2.7 治疗及转归

7例患儿放弃治疗。8例早期病例或家属要求单独用药，完全缓解1例(12.50%)，部分缓解1例(12.50%)，无效6例(75.00%)。31例患儿予两性霉素B联合5-氟胞嘧啶治疗，好转23例(74.19%)，无效8例(25.81%)；27例患儿予两性霉素B联合氟康唑治疗，好转21例(77.78%)，无效6例(22.22%)，以上两种联合用药缓解率差异无统计学意义(2=0.101，P=0.75)；3例予两性霉素B联合伊曲康唑治疗，完全缓解2例(66.67%)，无效1例(33.33%)。

16例患儿行鞘内注射，完全缓解11例(68.75%)，部分缓解2例(12.50%)，无效3例(18.75%)。13例患儿行外科手术降颅压，5例行Ommaya囊置入术、4例行脑室腹腔分流术或脑室外引流术、4例先后行Ommaya囊置入术和脑室腹腔分流或脑室外引流术，完全缓解8例(61.54%)，无效5例(38.46%)。

本组患儿完全缓解43例(56.58%)，且无明显后遗症，部分缓解5例(6.58%)，无效28例(36.84%)。

隐球菌性脑膜炎治疗疗程长，抗真菌药物不良反应多，详见表8。

表8 76例患儿药物不良反应Tab.8 Adverse drug reactions of 76 children

3 讨 论

隐球菌为条件致病菌，主要存在于鸟粪(尤其是干鸽子粪)中。鸽粪接触史是诊断本病重要的流行病学线索，病史采集时应重点询问。隐脑多发生于免疫力低下人群[3]，而我国儿童隐脑多见于无基础疾病的健康儿童，本组患儿合并基础疾病的仅占11.84%。

隐脑多以慢性、亚急性起病，最常见的临床表现是发热、头痛、呕吐及脑膜刺激征。本组患儿均有发热，且以高热为主，有6例患儿仅以发热为临床表现，院外发热时间最长达2个月以上，普通抗生素治疗无效后，方转至我院最终确诊。基层医生应特别注意，对普通抗感染治疗效果欠佳、发热持续时间1周以上的患儿应考虑真菌感染的可能。部分隐脑患儿可出现不同程度的意识障碍、视力、听力损害，视物模糊发生率高于结脑[4]。

隐脑患儿脑脊液白细胞及蛋白水平增高，葡萄糖降低，与结脑极为相似。但隐脑的脑脊液白细胞计数、蛋白及糖含量低于结脑[5]，且当脑脊液蛋白含量在(401～1000)mg/L、脑脊液白细胞数低于50×106/L时，隐脑更为常见。相反，与隐脑比较，当脑脊液蛋白含量高于2000 mg/L、脑脊液白细胞数在(50～500)×106/L时，结脑更为常见[4]。此外，极少数隐脑患儿脑脊液白细胞水平高达 1053×106/L，蛋白含量高达13.60 g/L，应注意与化脓性脑膜炎鉴别。有研究指出，脑脊液蛋白含量≥1.75 g/L时患者病死率明显增加[6]，葡萄糖含量越低，预后越差，生存期越短[7]。本次研究中患儿脑脊液蛋白含量是否高于1.75 g/L及糖含量是否低于0.80 mmol/L预后差异无统计学意义，考虑与儿童隐脑脑脊液改变不典型及病例数较少有关。

隐脑影像学表现缺乏特异性。有研究指出，隐脑影像学表现中脑膜强化、脑梗死率高于结脑[5, 8]，颅内缺血灶发生率低于结脑[5]。影像学特点可在二者鉴别诊断中作为参考，但不能作为诊断依据。

目前隐脑诊断主要依靠脑脊液墨汁染色及真菌培养，二者真菌检出率均不高。在非艾滋相关隐脑患者脑脊液中隐球菌检出率仅为59.7%～80.0%，首次真菌培养阳性率仅为25.2%～46.4%[9]。本组患儿首次腰穿确诊率为65.79%， 88.16%的患儿在前3次腰穿中确诊，少数患儿在3次以上的腰穿中确诊，故在未取得病原学证据时，反复多次腰穿有助于诊断。近年来，免疫学检测手段的发展，为隐脑早期诊断提供了帮助。如乳胶凝集试验(latex agglutinationg test，LAT)是利用吸附于乳胶上的高效价抗隐球菌抗体与隐球菌的荚膜多糖抗原反应检测隐球菌的方法，该方法灵敏、快捷，敏感度达97.0%～97.8%，特异性达85.9%～100%[10]，滴度>1∶8可确诊。且隐球菌抗原滴度与病情严重程度正相关，可指导治疗和判断预后。此外，李东冬等[11]发现利用环介导等温扩增技术从脑脊液中检测新生隐球菌的最低检出限为仅102CFU/mL，特异性高达100%，是检测隐球菌快速有效的方法，但该法对医疗设备及技术人员要求较高，尚未在临床广泛开展。

目前对于非艾滋病相关隐脑患者的抗真菌治疗方案推荐联合用药，即诱导期首选两性霉素B联合5-氟胞嘧啶，替代方案为两性霉素B联合氟康唑，疗程4周以上，巩固期治疗推荐氟康唑，疗程6周以上[12]。本组患儿两性霉素B联合5-氟胞嘧啶或氟康唑抗真菌疗效差异无统计学意义，考虑与患儿病情严重程度不同有关。研究指出，与两性霉素B联合氟康唑相比，诱导期用两性霉素B联合5-氟胞嘧啶的治疗方案在2周时的死亡率较低，真菌清除率更高[13]。一项回顾性研究指出，非艾滋和非移植相关隐脑患者，三联疗法即两性霉素B联合氟胞嘧啶、氟康唑相比于两性霉素B联合氟胞嘧啶，两者治疗过程中不良事件发生率无显著差异，但前者有着更有效的真菌清除率及症状改善率，是一种优越的替代诱导方案[14]。

颅内压增高是隐脑患者严重并发症，治疗性腰穿对隐脑患者生存率的相对改善率可达69%[15]。外科手术降颅内压可提高治愈率，缩短疗程[16]。我院对治疗效果不好的患儿进行鞘内注射，多数患儿头痛、呕吐症状得到缓解，对部分颅内高压症状明显的患儿行脑室-腹腔分流术或Ommaya植入术，可快速降低颅内压，缓解临床症状。隐脑治疗时间长，使用抗真菌药物产生不良反应多，以低钾血症及肝、肾功能损害较常见。在治疗过程中，检测患儿肝肾功及生化指标，发生低钾血症时及时补钾，可改善患儿病情，提高生存率[17, 18]。

综上，儿童隐脑起病隐匿，诊断困难，治疗难度大，并发症多，病死率高。儿科医师应做到以下几点：①增强对隐脑的认识，对原因不明的发热、头痛、呕吐的患儿早期腰穿，并常规行脑脊液墨汁染色及真菌培养，争取早期诊断；②隐脑脑脊液特点与结脑极为相似，故在取得病原学证据前，应反复、多次腰穿，避免因误诊导致治疗延误；③确诊后积极抗真菌治疗，对颅内压升高明显的患儿早期外科干预，可有效降低颅内压，缓解病情；④注意监测药物不良反应，及时纠正电解质紊乱，避免因药物不耐受导致治疗终止。