天吴止痛滴丸的制备工艺研究

杨 弦，李 江

(1.贵州省铜仁市碧江区中医医院，贵州 铜仁 554300；2.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550002)

天吴止痛滴丸在选方上是以大川芎丸为基础方进行加减化裁。大川芎丸由川芎和天麻两味药组成，最早出自于刘完素的《宣明论方》，“首风，眩晕眩急，外合阳气，风寒相博，胃膈痰饮，偏正头痛，身拘倦”[1]。该方在治疗头风、头痛方面有较好疗效，后世许多医家也常提及此方。现代研究也报道，川芎和天麻两味药配伍具有活血化瘀、平肝息风、祛风通络的功效，可治疗血管神经性头痛等病症[2]。在临床实践中，吾师李教授多以此方为基础，加以贵州十大苗药著称的“吴茱萸和蓝布正”，一方面体现苗药在现代医学领域的贡献，另一方面弥补了前人在治疗偏头痛时对头晕症状的不足，以该方治疗偏头痛，效果显著。该复方一直以来采用的剂型是传统的汤剂，因其服用量大、携带不便、稳定性差、易发霉腐败，为了改善以上缺点，拟对其进行剂型改进。

中药滴丸剂是中药材经适宜的方法提取、纯化、浓缩并与适宜的基质加热熔融混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝而制成的球形或类球形制剂[3]。具有剂量小、起效快、疗效好、生物利用度高等优点，且滴丸可舌下含服，通过粘膜吸收直接进入体循环吸收利用，能达到速效、高效、稳效的目的[4]。近年来随着制剂研究的不断深入和发展，滴丸剂得到了广泛的关注和应用，在临床应用上逐渐显示出其突出的优势，成为一种有发展前景的中药新剂型。本研究拟将该复方制备成滴丸，优化制备工艺，为其剂型开发和临床应用提供参考。

1 仪器与试药

高效液相色谱仪(日立Primaide型，1410紫外可见检测器)；AUY220型电子天平(日本岛津)；HS-10260D型超声波清洗机(天津恒奥科技公司)；RE-52A型旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)；SHZ-95B型循环水式多用真空泵(巩义予华仪器有限公司)。滴丸机为自制滴丸机，PEG4000批号为190120，PEG6000批号为190118，二甲基硅油批号为20190314，液体石蜡批号为20190112，均产于成都市科龙化工试剂有限公司。实验用川芎、天麻、吴茱萸、蓝布正等药材样本均购自贵州济仁堂，批号分别为180102、160203、171014和180305；样本经贵州中医药大学生药教研室周汉华教授鉴定为正品。

2 方法与结果

2.1 滴丸制备工艺单因素考察

2.1.1 样品的制备 称取吴茱萸粗颗粒10 g，天麻粗颗粒20 g，川芎粗颗粒20 g及蓝布正20 g置圆底烧瓶中，加10倍量的水浸泡20 min，煎煮2次，每次0.5 h，趁热过滤。液将用70%乙醇纯化，静置过夜，滤过，用RE-52A型旋转蒸发仪回收乙醇至无醇。所得药液水浴锅挥干，得浸膏，研磨过100目筛，称取10 g药粉，备用。

2.1.2 基质的选择 根据复方中药物的理化性质及滴丸基质的特性，在选择基质时应符合：滴丸基质与主药不得发生任何化学反应，不得影响主药的疗效与检测；熔点较低或加一定量热水(60～100℃)能溶化成液体，遇骤冷又能凝固成固体，在室温下保持固体状态，与主药混合后仍能保持以上物理性质；对人体无害[5]。因处方中药物的有效成分多为脂溶性，为了提高生物利用度，选择水溶性的基质。聚乙二醇(PEG)是常用的水溶性基质[6]。所以选择PEG4000、PEG6000作为基质进行了考察。预实验发现，若两者单用，均不能达到满意的效果。因此选用混合基质，以一定比例的PEG4000和PEG6000混合作为滴丸的基质。结果见表1。

表1 基质的选择

2.1.3 冷凝剂的选择 冷凝剂不能溶解主药与基质，也不与主药和基质发生反应，密度适宜，与液滴密度相近，使滴丸在冷却液中缓缓下沉或上浮，充分凝固，丸形圆整[7]。因基质选择了PEG6000、PEG4000，则需要选择非水溶性液体作为冷凝剂，目前滴丸剂常用的冷凝剂有液体石蜡、二甲基硅油等。实验中以滴丸圆整度、沉降速度为指标对冷凝剂进行优选。在试验过程中，二甲基硅油作为冷凝剂时，滴丸沉降缓慢，形成的滴丸丸型圆整。而液体石蜡作为冷凝剂的滴丸沉降速度较快，丸型圆整度较差。故选用二甲基硅油作为冷凝剂。结果见表2。

表2 冷凝剂的选择

2.2 滴丸制备工艺正交试验考察 采用正交试验设计法，从样品中随机抽取20粒，称取20粒丸总重和各粒丸重，将丸重相对标准偏差作为测评指标，记为Y1；并用游标卡尺测量各粒滴丸的最长径(L)和最短径(S)，以S/L的平均值作为圆整度测评指标，记为Y2，以Y1和Y2为指标，以基质与药物的比例、药液温度、滴头与冷凝液的距离为因素，采用L9(34)表安排实验，各因素水平设计见表3[8]。

2.2.1 样品的制备 将纯化后所得药液干燥，得浸膏，研磨过100目筛，称取3 g药粉，再称取7 g不同比例的PEG4000和PEG6000共9份，按L9(34)正交试验安排表将基质于水浴锅上水浴熔融，加入药粉，搅拌均匀，快速转移至滴丸机中进行滴制。正交试验安排及结果见表4。

2.2.2 正交试验考察分析结果 从9份样品中随机抽取20粒，称取20粒丸总重和各粒丸重，将丸重相对标准偏差作为测评指标，记为Y1；并用游标卡尺测量各粒滴丸的最长径(L)和最短径(S)，以S/L的平均值作为圆整度测评指标，记为Y2。综合评分采用Y1和Y2各占50%。测定结果见表4，分析结果见表4、5。

表4 正交设计优选成型工艺试验安排及结果表

表5 成型工艺正交设计试验方差分析结果(方差分析)

2.2.3 结果分析 由直观分析可知，影响成型效果的因素由极差R值可得，影响因素主次为C>D>B>A，滴速影响最大，滴距、PEG6000含量次之，含药量影响最小，因此，确定最佳提取工艺为：A3B2C3D3，即含药量45%，PEG6000含量为50%，滴速为10 d/min，滴距3 cm。

2.3 工艺验证 取川芎、天麻、蓝布正药材各20 g，吴茱萸药材10 g，共3份，经提取纯化后，挥干，得干浸膏，备用。按最佳成型工艺制备滴丸，测定3批滴丸的Y1和Y2。结果表明：Y1的RSD%值为2.377 3%；Y2的RSD%值为1.189 6%，表明该工艺重复性较好。

3 讨论

滴丸具有吸收迅速、生物利用度高等优点，近年来，随着新技术、新辅料、新设备的出现，滴丸剂得到了深入研究和广泛应用[9]。据报道，聚乙二醇类(PEG)无生理作用，无毒无味，化学稳定性好，易溶于水，是目前较为理想的一类水溶性基质，因此本实验选择PEG作为滴丸基质[10]。

本课题通过预实验筛选出PEG6000和PEG4000作为滴丸剂辅料，并考察了基质的最佳配比为1∶1，所滴制的滴丸成型性好。滴丸成型用药可用稠浸膏，但稠浸膏不易保存，使用不便，故采用浸膏粉成型。考察液体石蜡和二甲基硅油这两种常用的两种冷凝剂，结果滴丸在液体石蜡中下沉速度过快，在二甲基硅油中下沉速度适中，成形性好。采用正交试验设计法，从样品中随机抽取20粒，称取20粒丸总重和各粒丸重，将丸重相对标准偏差作为测评指标，记为Y1；用游标卡尺测量各粒滴丸的最长径(L)和最短径(S)，以S/L的平均值作为圆整度测评指标，记为Y2，以Y1和Y2为指标，以基质与药物的比例、药液温度、滴头与冷凝液的距离为因素，优选成型参数。结果：影响因素主次为C>D>B>A，滴速影响最大，滴距、PEG6000含量次之，含药量影响最小，因此，确定最佳提取工艺为：A3B2C3D3，即含药量45%，PEG6000含量为50%，滴速为10 d/min，滴距3 cm。通过验证实验证实该工艺设计合理，具有可行性，所得的滴丸丸型圆整，大小均匀。