舒尼替尼治疗伊马替尼耐药胃肠间质瘤效果观察

杨剑，陈亮，唐武斌

伊马替尼为胃肠间质瘤患者常用治疗用药，但很多患者给药后发生耐药情况，需选取更有效的药物[1-2]。本研究以伊马替尼耐药胃肠间质瘤患者50例为样本，观察舒尼替尼治疗伊马替尼耐药胃肠间质瘤的效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2015年1月-2016年2月湖南省怀化市第一人民医院收治的伊马替尼耐药胃肠间质瘤患者50例，年龄(57.36±2.34)岁。纳入标准：实行伊马替尼治疗后耐药且处于进展期的胃肠间质瘤；均行原发肿瘤组织方面kit及PDGFRA方面基因突变测定；ECOG体力方面评估分值≤2分；本研究获得医院医学伦理会批准；患者自愿实行舒尼替尼治疗，并在知情同意表格中签字。排除标准：存在心功能、肝功能、肾功能等严重障碍的患者；预估生存时长<3个月的患者；存在其余恶性肿瘤相关病史的患者。

1.2 方法 (1)以往伊马替尼治疗状况：50例患者中，以往伊马替尼剂量为400 mg/d的患者发生伊马替尼耐药后，其中，24例患者提升剂量至600 mg/d或800 mg/d，之后再次出现病情进展后改为舒尼替尼治疗；另外26例患者直接改为舒尼替尼治疗。(2)舒尼替尼治疗状况：舒尼替尼剂量50 mg/d患者19例，服用4周，停止用药4周；舒尼替尼剂量37.5 mg/d的患者31例，维持服用。患者治疗维持时长均值为55周。(3)基因突变测定：37例患者接受基因突变测定，存在外显子11突变的患者22例，存在外显子9突变的患者11例，存在野生型的患者3例，存在外显子17突变的患者1例，野生型及存在外显子17突变的患者人数不多，未予以对比研究。(4)随访：50例患者均随访11～179周。

1.3 观察指标 观察整体舒尼替尼用药治疗结果，比较差异性伊马替尼用药剂量患者及差异性基因表型患者舒尼替尼的治疗结果、病情无进展总生存时长、总共生存时长，比较差异性舒尼替尼用药剂量患者的不良反应。

1.4 疗效评定标准[3]完全缓解：CT检测图像表明病灶消失；部分缓解：CT检测图像表明病灶最大长度值相加降低≥10%，或肿瘤密度值降低≥15%，不存在新出现的病灶；病情进展：CT检测图像表明病灶最大长度值相加提升≥10%，且肿瘤密度值降低<15%，或存在新出现的病灶；病情平稳：不满足以上三者。病情缓解率=完全缓解率+部分缓解率，病情控制率=完全缓解率+部分缓解率+病情平稳率。

1.5 统计学方法 选择SPSS 23.0统计软件对数据进行统计学分析。病情缓解率、疾病控制率等计数资料以频数/百分率(%)表示，组间比较行χ2检验；病情无进展总生存时长、总共生存时长采用Kaplan-Meier分析法。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 舒尼替尼用药治疗结果 50例患者中，病情完全缓解1例(2.00%)，部分缓解13例(26.00%)，病情平稳21例(42.00%)，病情进展15例(30.00%)，病情缓解率为28.00%(14/50)，病情控制率为70.00%(35/50)。以往伊马替尼剂量为400 mg/d患者的病情缓解率、病情控制率均高于>400 mg/d患者，但差异无统计学意义(χ2=2.941、2.991，P均>0.05)。见表1。存在外显子9突变患者的病情缓解率、病情控制率均高于存在外显子11突变患者，但差异无统计学意义(χ2=0.589、0.272，P均>0.05)。见表2。

表1 以往差异性伊马替尼用药剂量患者的舒尼替尼用药治疗结果比较 [例(%)]

表2 差异性基因表型患者的舒尼替尼用药治疗结果比较 [例(%)]

2.2 病情无进展总生存时长、总共生存时长 以往伊马替尼剂量为400 mg/d患者的病情无进展总生存时长、总共生存时长均长于>400 mg/d患者，差异均有统计学意义(P=0.019、0.004)。见表3。存在外显子9突变患者的病情无进展总生存时长长于存在外显子11突变患者，但差异无统计学意义(P=0.147)；存在外显子9突变患者的总共生存时长长于存在外显子11突变患者(P=0.009)。见表4。

表3 以往差异性伊马替尼用药剂量患者的病情无进展总生存时长、总共生存时长比较

表4 差异性基因表型患者的病情无进展总生存时长、总共生存时长比较

2.3 差异性舒尼替尼用药剂量患者的不良反应比较 舒尼替尼剂量37.5 mg/d患者的手足综合征、腹泻发生率均低于舒尼替尼剂量50 mg/d患者(P<0.05)；舒尼替尼剂量37.5 mg/d患者恶心、疲乏、中性粒细胞减少、高血压、口腔溃疡、皮肤褪色、甲状腺功能减退、血小板减少、水肿、胃肠道出血发生率与舒尼替尼剂量50 mg/d患者比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 差异性舒尼替尼用药剂量患者的不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

胃肠间质瘤为胃肠道多见的间叶来源肿瘤疾病，胃肠间质瘤患者预后状况多不佳[4-5]。针对胃肠间质瘤患者可采取伊马替尼予以靶向治疗，但伊马替尼治疗胃肠间质瘤患者存在较高耐药率，10%～15%胃肠间质瘤患者对伊马替尼存在原发耐药反应，伊马替尼治疗以往采用伊马替尼有效的患者，之后也可能出现伊马替尼继发耐药反应现象[6]。

舒尼替尼为口服用药，能自多个靶点对酪氨酸激酶进行抵抗，对伊马替尼存在耐药反应或无法耐受的一些处于病情进展期的胃肠间质瘤患者，予以舒尼替尼治疗可获得较好效果[7]。本研究结果显示，伊马替尼用药后耐药的胃肠间质瘤患者选择舒尼替尼治疗后，其病情缓解率为28.00%，病情控制率为70.00%。提示舒尼替尼治疗伊马替尼耐药的胃肠间质瘤，有助于控制患者病情。

临床上针对胃肠间质瘤患者接受伊马替尼每天剂量400 mg出现耐药情况后，选取增加伊马替尼用药剂量，还是直接改成舒尼替尼治疗方法，是医师的主要关注点之一[8]。本研究结果显示，与以往伊马替尼剂量>400 mg/d患者比较，以往伊马替尼剂量400 mg/d患者的病情缓解率、病情控制率差异不大，但其病情无进展总生存时长、总共生存时长增加。故建议对伊马替尼用药后耐药的胃肠间质瘤患者直接改成舒尼替尼治疗，进而增加其生存时长。

舒尼替尼对应优势基因表型主要是外显子9突变型，外显子9突变型对于疾病病区的控制情况较外显子11突变型更好[9]。本研究结果显示，与存在外显子11突变患者比较，存在外显子9突变患者的病情缓解率、病情控制率、病情无进展总生存时长方面差异较小，不过其总共生存时长增加。可能由于舒尼替尼对于伊马替尼用药后耐药的胃肠间质瘤患者外显子9突变型的肿瘤于分子生物学方面存在更强消灭能力，进而增加其生存时长。

舒尼替尼使用于伊马替尼用药后耐药的胃肠间质瘤患者相关不良反应主要包含恶心、疲乏症状、腹泻表现等[10]。本研究结果显示，与舒尼替尼剂量50 mg/d患者比较，舒尼替尼剂量37.5 mg/d患者手足综合征、腹泻发生率降低，恶心、疲乏、中性粒细胞减少、高血压、口腔溃疡、皮肤褪色、甲状腺功能减退、血小板减少、水肿、胃肠道出血方面无差异，且主要为1～2级不良反应。表示舒尼替尼37.5 mg/d引发的不良反应状况更加轻微，存在更优用药治疗方面安全性。

综上所述，舒尼替尼治疗伊马替尼耐药胃肠间质瘤的效果较好，建议于伊马替尼用药剂量为400 mg/d治疗后耐药时直接换为舒尼替尼治疗，而不提升伊马替尼给药剂量；存在外显子9突变患者采取舒尼替尼治疗的效果优于存在外显子11突变患者，选择舒尼替尼剂量37.5 mg/d的不良反应发生率低于剂量50 mg/d，存在更高给药治疗安全性。