活血化瘀中成药联合常规治疗预防髋关节置换术后下肢深静脉血栓的Mate分析

阙敏强，姚衍竹,梁笃，李保林，彭鹏豪，彭浩，何健东，周阳升，曾湘骏

静脉血栓栓塞症(VTE)是人工髋关节置换(THA)术后发生率较高的并发症。我国THA术后深静脉血栓(DVT)的发生率为18.1%～40%[1]。形成于深静脉的血栓栓塞易导致肺动脉血栓栓塞，使患者出现循环、呼吸功能障碍和死亡等严重后果[2]。因此，预防DVT的发生对促进患者THA术后康复具有重要的意义。目前，临床上用于预防THA术后DVT发生的常规药物主要有低分子肝素、利伐沙班、华法林、阿司匹林等，对于中医药预防THA术后DVT发生的研究较少[2]。血栓属于中医“瘀血”的范畴，中医活血化瘀类药物具有活血止痛、祛瘀生新、活血而不伤正的功效。有研究显示，活血化瘀中药在降低THA术后DVT发生率上有一定的疗效[3]。然而，相关的循证依据并不充分。故本研究采用Meta分析的方法，分析多种活血化瘀中成药注射液预防和治疗THA术后DVT发生的有效性，以及对凝血功能指标、纤维蛋白降解水平的影响，为临床和相关研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型：中英文随机对照试验(RCTs)。

1.1.2 研究对象：符合《骨科疾病诊疗指南》中关于骨性关节炎、股骨颈骨折及股骨头缺血性坏死的诊断标准[4]。均经医学影像学检查结合临床症状确诊，符合髋关节置换术指征，拟采用髋关节置换术治疗的患者。(1)术前彩超诊断显示双下肢不存在下肢DVT；(2)美国麻醉师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级；(3)心、肾、肝、肺等脏器功能无明显异常，无糖尿病、 冠心病且高血压控制良好。

1.1.3 干预措施：对照组为常规西医治疗，如注射低分子肝素、服用利伐沙班片等。试验组在对照组的基础上，使用活血化瘀中成药注射液，包括：红花黄色素注射液、丹参川芎嗪注射液、血栓通注射液、丹红注射液。

1.1.4 结局指标：(1)DVT发生率；(2)凝血酶原时间(PT)；(3)活化部分凝血活酶时间(APTT)。

1.1.5 排除标准：(1)试验组仅单纯使用中成药注射液，未联合常规治疗；(2)非RCTs。

1.2 检索策略

1.2.1 文献检索：计算机中国知网(CNKI)、万方、维普网、CBM、PubMed、Embase和the Cochrane Library，检索时限为各数据库建库起至2021年3月15日，中文检索词包括：“髋关节置换术”“下肢深静脉血栓”“丹参川芎嗪注射液”“红花黄色素注射液”“丹红注射液”“血栓通注射液”。

1.2.2 文献筛选：检索后对纳入的RCTs进行筛选，纳入符合要求的RCTs。由2位研究者通过查重、阅读对检索到的文献进行独立筛选，筛选完成后互相核对，如遇分歧，由通信作者做最终决定。筛选完成后使用Excel 2016软件提取基线资料。

1.2.3 资料提取：资料提取也采取双人录入与交叉核对的方法，提取内容包括：第一作者姓名、发表时间、患者数量、患者平均年龄和性别、干预措施及其疗程、结局指标等。

1.3 质量评价 用Cochrane手册推荐的“偏倚风险评价工具”评价最终纳入文献的方法学质量，汇总结果后进行制图。

1.4 统计学方法 使用Stata 15.1软件进行统计分析以及森林图、漏斗图、敏感性分析图等图形的绘制。使用RevMan 5.3软件进行偏倚风险条形图的绘制。采用相对比值比(OR)及其95%置信区间(95%CI)表示下肢深静脉血栓发生率的Meta分析结果，用均数(SMD)及其95%置信区间(95%CI)来表示PT、APTT的Meta分析结果。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共检索到279篇文献。经删除重复文献、阅读题目、摘要、全文后，最终共纳入8篇RCTs[3-10]。

2.2 纳入研究基本特征与质量评价结果 所有文献均为RCTs。4篇文章[3,5,7,10]详细描述了随机分配的方式且方法正确。其他均未描述随机分配方式。所以文献均未提及分配隐藏及盲法。所有研究的数据均完整。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 下肢深静脉血栓发生率：7个RCTs[3,5-10]涉及到下肢深静脉血栓发生率，共有666例患者。各研究间无统计学异质性(P>0.1，I2=0%)，采用固定效应模型合并效应量进行分析。结果显示，试验组患者下肢深静脉血栓发生率显著低于对照组，差异有统计学意义[OR=3.76,95%CI(2.05,6.92),P<0.05]。见图1。

图1 下肢深静脉血栓发生率的Meta分析

2.3.2 PT：7个RCTs[3-7,9-10]涉及到PT，共有666例患者。各研究间无统计学异质性(P<0.1，I2=92.5%)，采用随机效应模型合并效应量进行分析。结果显示，试验组患者PT显著高于对照组，差异有统计学意义[SMD=1.44,95%CI(1.26,1.61),P<0.05]。见图2。

图2 PT的Meta分析

2.3.3 APTT：6个RCTs[4-7,9-10]涉及到APTT，共有543例患者。各研究间无统计学异质性(P=0.267>0.1，I2=22.2%)，采用固定效应模型合并效应量进行分析。结果显示，试验组患者APTT显著高于对照组，差异有统计学意义[SMD=0.66,95%CI(0.49,0.83),P<0.05]。见图3。

图3 APTT的Meta分析

3 讨 论

THA术后患者一般都存在静脉壁内膜损伤，静脉血流淤滞，高凝状态等易导致DVT的危险因素，故THA术后患者是DVT发生的高危人群。若不进行DVT预防和治疗，可以使THA术后患者出现致命性肺栓塞。有研究提示活血化瘀类中药预防THA术后DVT发生的有效性和安全性可以得到肯定。但目前对于活血化瘀中成药注射液预防THA术后DVT形成的系统评价仍然缺乏，因此，本研究运用Meta分析对活血化瘀中成药注射液预防THA术后DVT形成的有效性进行客观讨论，为临床预防术后DVT发生提供循证依据。

PT和APTT是反映凝血机制的重要指标，在血栓性疾病诊断中有较高应用价值。D-二聚体是交联纤维蛋白经过纤维酶水解后产生的，其在人体内含量的升高可以反映高凝状态或纤维蛋白溶解亢进，是检测凝血酶生成、提示血栓形成的理想指标。本研究最终纳入8篇文献进行Meta分析，分析结果表明，在降低下肢DVT发生率、提高PT和APTT方面，活血化瘀中成药注射液联合常规治疗更具优势。

丹参、川芎、红花和丹红作为临床上常用的活血化瘀药，具有改善微循环，抗凝血，抗血栓的作用。丹参酮ⅡA可以通过降低血液稠度，抑制凝血酶活化，加速纤维蛋白降解发挥抗血栓作用，同时可以通过ERK-2信号通路抑制血小板活化。丹参素、丹参酮和原儿茶醛等多种丹参所含化合物均有抗凝血的作用。川芎所含川芎嗪和阿魏酸对抗凝血酶Ⅲ、凝血因子Ⅹa、血栓调节蛋白有较好的活性作用。有动物实验证明红花黄色素可以延长小鼠的凝血时间，延长PT和APTT。

综上所述，活血化瘀中成药在预防治疗THA术后DVT形成上有一定的有效性，能够在一定程度上降低下肢DVT发生率。但本研究仍存在一定的局限性：首先，本研究纳入Meta分析的文献中缺少英文研究，可能使结果存在地域性偏差；其次，对于结局指标而言，部分中成药之间比较差异无统计学意义，直接比较还需要进行进一步的研究；最后，本研究分析的结局指标中不包括用药出现的不良反应，不能判断治疗的安全性。未来可考虑开展大样本量、多中心的规范随机对照试验，以深入研究和探索预防、治疗THA术后VTE的有效、安全药物以及药物配伍和使用剂量。