他克莫司与肾炎康复片对抗中性粒细胞胞质抗体相关肾炎患者sFlt-1及LAMP-2的影响比较

段晓峰，李六生

抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关肾炎是一种慢性肾小球肾炎，其发生机制尚未完全明。ANCA相关肾炎早期临床症状不典型，容易误诊、漏诊，影响治疗效果。可溶性血管内皮细胞生长因子受体1(sFlt-1)是血管内皮细胞生长因子(VEGF)的受体拮抗剂[1]，具有抑制VEGF的作用。VEGF是机体最重要的调节内皮细胞生长发育因子，参与肾炎的发生及发展。溶酶体相关膜蛋白2(LAMP-2)抗体作为新型ANCA被广泛关注[2]。LAMP-2抗体具有致病性，可激活中性粒细胞及内皮细胞[3]，通过诱导中性粒细胞异常死亡，释放内源性危险信号，激活自身免疫反应等以维持血管炎的恶性持续状态。本研究比较他克莫司与肾炎康复片治疗ANCA相关肾炎的疗效及其对患者sFlt-1、LAMP-2的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年1月-2019年1月湖北省五峰土家族自治县人民医院、湖北省宜昌市第一人民医院诊治的ANCA相关肾炎患者80例，采用双盲法随机分为他克莫司组和肾炎康复片组，每组40例。他克莫司组男27例，女13例；年龄30～67(49.57±3.74)岁；病程1～6(3.47±0.39)年；病理分型：Ⅲ型31例，Ⅳ型9例。肾炎康复片组男26例，女14例；年龄30～68(49.58±3.78)岁；病程1～6(3.46±0.34)年；病理分型：Ⅲ型30例，Ⅳ型10例。2组患者性别、年龄、病程及病理分型等临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核通过，且所有患者或家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 诊断标准：参考《内科学》中关于ANCA相关肾炎[4]的诊断标准，病理分型参考病理实验室检查相关标准[5]。纳入标准：(1)病理首次确诊；(2)病案信息完整，能独立完成随访。排除标准：(1)病案信息不全患者；(2)复发患者；(3)合并严重性心血管疾病患者；(4)妊娠期、哺乳期患者；(5)认知功能障碍患者；(6)红斑狼疮性肾炎患者；(7)脓毒症患者；(8)对治疗药物过敏患者。

1.3 治疗方法 2组患者均接受基础治疗，如给予醋酸泼尼松片每天1 mg/kg口服，服用2周后改为每天5 mg/kg。在此基础上，他克莫司组患者接受他克莫司(Astellas Ireland Co.,Ltd生产，国药准字J20150101，规格：0.5 mg×50 s)初始剂量为0.05 mg/kg，每天2次，诱导治疗期3个月后减量至每天0.04～0.06 mg/kg，连续治疗6个月。肾炎康复片组患者接受肾炎康复片(天津同仁堂集团股份有限公司生产，国药准字Z10940029，规格：0.3 g×72片)每次5片口服，每天3次，连续治疗6个月。

1.4 观察指标与方法 比较2组患者临床疗效，治疗前后sFlt-1、LAMP-2及VEGF水平、肾功能损害因子水平及不良反应。(1)sFlt-1、LAMP-2及VEGF水平：治疗前后抽取2组患者肘静脉血10 ml，离心处理后取血清，采用酶联免疫吸附法检测sFlt-1、LAMP-2抗体水平，采用双抗体夹心法酶联免疫吸附法(ELISA)方法检测VEGF水平。(2)肾功能损害因子水平：治疗前后抽取2组患者肘静脉血3 ml，离心处理后取血清，使用全自动生化分析仪检测尿酸(UA)水平，使用乳胶免疫比浊法检测视黄醇结合蛋白(RBP)，采用双抗体夹心法酶联免疫吸附法(ELISA)检测Ⅳ型胶原(CoI-Ⅳ)水平。

1.5 疗效评定标准 参考《内科学》中关于慢性肾炎的治疗标准进行评定。完全缓解(CR):治疗后，患者各项检查指标基本恢复正常，肾功能恢复正常；部分缓解(PR):治疗后，患者各项检查指标水平下降，肾功能改善；无效(PD)：治疗后，实验室检查指标未见下降，肾功能未见好转。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 他克莫司组患者CR率及总有效率均高于肾炎康复片组(χ2/P=8.584/0.003，4.021/0.045)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 治疗前后sFlt-1、LAMP-2及VEGF水平比较 治疗前，2组患者sFlt-1、LAMP-2及VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者sFlt-1、LAMP-2及VEGF水平均低于治疗前，且他克莫司组低于肾炎康复片组(P<0.01)。见表2。

表2 2组患者治疗前后sFlt-1、LAMP-2及VEGF水平比较

2.3 治疗前后肾功能损害因子水平比较 治疗前，2组患者UA、RBP、CoI-Ⅳ水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组患者UA、RBP、CoI-Ⅳ水平均低于治疗前，且他克莫司组低于肾炎康复片组(P<0.01)。见表3。

表3 2组患者治疗前后肾功能损害因子水平比较

2.4 不良反应比较 他克莫司组患者不良反应总发生率为12.50%，肾炎康复片组为10.00%，2组比较差异无统计学意义(χ2=0.125，P=0.723)。见表4。

表4 2组患者不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

ANCA相关肾炎发生机制较复杂，是一类累及多系统损害的慢性肾炎，临床主要表现为复杂多样性自身免疫性疾病，病理表现为小血管的纤维素样坏死，会导致脏器缺血，影响肾脏功能[6]。肾小球内皮细胞及肾小球独特的血管结构是肾小球实现滤过的基础。既往研究发现，肾小球内皮细胞受损会引起肾功能异常，但因ANCA相关肾炎临床症状无特异性，导致早期治疗难度较大，肾损伤不能及时得到救治[7]。血管内皮细胞参与血管功能，其水平受到多种蛋白因子共同调节。VEGF在外周血及组织中的含量与病变程度有关，在足突及集合管上皮细胞的持续表达，从而调节肾小球滤过膜的通透性。sFlt-1与游离的VEGF结合降低其生物学活性，同时抑制VEGF信号传导。LAMP-2抗体主要表达于重型粒细胞及内皮细胞，与ANCA相关肾炎密切相关。检测sFlt-1、LAMP-2抗体、VEGF可反映肾小管滤过及血管内皮功能。他克莫司进入细胞，与他克莫司蛋白受体形成复合物后，抑制胞浆内的活化T细胞核因子，从而抑制T细胞的活化，改善肾组织纤维化[8]。肾炎康复片可修复肾小球足细胞，阻止蛋白丢失，调节机体免疫功能，增加肝脏蛋白合成，从而改善肾功能。本研究结果显示，2组患者sFlt-1、LAMP-2抗体、VEGF水平均低于治疗前，他克莫司组低于肾炎康复片组。他克莫司相较肾炎康复片而言在抑制sFlt-1、LAMP-2抗体、VEGF释放方面的作用显著。他克莫司口服生物利用率为20%～25%，空腹服用率高达85%，但治疗个体差异较大，因此需分阶段用药。郭景鸽[9]使用他克莫司治疗成人激素抵抗型肾病综合征患者，其中87%以上的患者血管通透性改善，肾小球滤过功能恢复。

肾功能损害因子UA、RBP、CoI-Ⅳ与机体代谢异常相关。RBP是一种低分子两端载体蛋白，随着肾小球滤过功能下降，RBP会在血液中不断蓄积[10]，加重肾小管损伤程度，造成肾功能损害。CoI-Ⅳ可反映机体胶原的代谢情况，与慢性肾炎关系密切。他克莫司治疗肾病综合征的主要机制是通过与机体免疫亲和素结合成复合物，从而阻断UA、RBP、CoI-Ⅳ因子转录[11]。肾康复片方中西洋参能益气，丹参能活血化瘀，桔梗能利水消肿。全方标本兼顾，扶正祛邪，改善机体免疫功能，从而改善机体代谢异常，但其抑制肾功能损害因子UA、RBP、CoI-Ⅳ因子水平的作用不及他克莫司。ANCA相关肾炎的治疗难度较大，目前仍无有效方案。本组研究病例经治疗后均获得较好的临床疗效，其中他克莫司组患者CR率、临床总有效率较高，临床疗效优于肾炎康复片组。他克莫司可显著下调肾小球滤过因子及肾损害因子水平，进而改善肾功能。用药安全性是选择治疗药物重要指标，呼吸道感染、胃肠道不适、血糖升高是ANCA相关肾炎治疗中常见不良反应。本研究结果显示，2组患者不良反应比较无显著差异，说明他克莫司安全性与肾康复片方相近。既往研究认为，部分治疗肾病的西药安全性不及中成药，但他克莫司安全性较好，建议使用。

综上所述，他克莫司治疗ANCA相关肾炎的效果优于肾炎康复片，可明显抑制ANCA相关肾炎患者sFlt-1、LAMP-2等细胞因子水平，保护血管内皮功能及肾功能，值得临床推荐使用。