重庆市肺结核患者密切接触儿童的早期筛查研究*

余 雅,王嘉涌,刘 英,吴 波

(1.重庆市结核病防治所区县防治科 400050；2.重庆市涪陵区结核病防治所防治科 408000；3.重庆市结核病防治所医教科 400050；4.重庆市结核病防治所综合防治科 400050)

据世界卫生组织最新估算，2018年0～14岁结核新发患儿约112万，占全球结核病新发患者总数的11%[1]，而近3年肺结核患儿占新发结核患者的比例均不低于10%[1-3]。作为全球结核病第二高负担国家，我国肺结核患儿疫情也不容乐观[4]，全国报告的0～14岁肺结核患儿人数占全人口肺结核新发病例数的比例约1%[5]，与估算发病数相差甚远[6]，但重庆市肺结核患儿登记报告与全国趋势一致[7]。可见肺结核患儿发现率非常低。全球结核病的控制重点在于通过早发现、早诊断、及时有效治疗传染源，从而降低结核病的传播。因此，本研究旨在通过采取措施、扩大搜寻范围，增加筛查手段，以提高重庆市肺结核患儿的早期发现率，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2017年7月1日至2018年6月31日采用简单抽样方法，于重庆市39个区县中选取10个区县作为研究范围，分为干预组和对照组，每组各5个区县，其中干预组为巴南区、涪陵区、潼南区、武隆区和彭水县，对照组为渝北区、垫江县、江津区、南川区和丰都县。纳入标准：(1)新诊断并登记治疗的活动性肺结核患者的密切接触者；(2)年龄0～14周岁。排除标准：(1)本人及监护人不同意参与研究；(2)合并有人免疫缺陷病毒(HIV)儿童。不符合任一纳入标准或满足任一排除标准的研究对象不纳入项目。密接接触者定义为在指示病例被诊断前3个月至开始治疗后14 d，与其共同居住在同一住宅超过7 d的家庭成员，或与指示病例在同一密闭空间连续接触8 h或累计接触40 h及以上的同事、同学、朋友或邻居等。结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)强阳性的判定标准为皮肤硬结平均直径大于或等于15 mm，或小于或等于15 mm，但局部有水疱、坏死[8-9]。本研究获得重庆市结核病防治所伦理委员会的审核批准，对活动性肺结核患者和相关儿童的调查研究均获得本人或监护人的知情同意。

1.2 方法

1.2.1研究方法

采取连续选例的方法，收集干预组所有活动性肺结核患者和对照组所有痰涂片阳性肺结核患者信息，通过调查获得与其密切接触的儿童资料，并纳入研究。通过主动干预和早期筛查，比较两组密切接触者的TST强阳性率和结核病检出率情况。对所有研究对象使用结构化问卷进行调查，收集人口社会学数据。病例按肺结核诊断标准(WS288-2008)进行诊断。随访观察时间为6个月。

1.2.2现场实施

干预组采用以下干预措施开展早期结核感染检测和后期随访复查。首先，对纳入研究的0～14岁儿童先进行TST检测，对强阳性的儿童再进行胸部X射线检查和痰涂片检查。如果无痰等确诊有困难时推荐到重庆医科大学附属儿童医院进一步明确诊断。其次，对TST检测强阳性的儿童，但通过进一步检查确定未患肺结核的儿童，连续进行定期随访，督促其定期到定点医院进行复查。最后，对所有干预组定期进行回访和健康教育宣传。对照组按照《中国结核病防治规划实施工作指南(2008版)》[10]的要求开展痰涂片阳性肺结核患者的儿童密切接触者症状询问，有肺结核可疑症状的儿童再进行TST检测和下一步检查，对无症状但自愿开展TST检测的儿童也纳入对照组研究。

1.2.3样本量估算

按照以下假设进行：干预组比对照组结核筛查发现率提高15%，对照组发现率根据以往调查和文献报道设置为16%[17]，α取单侧0.05，β取单侧0.1，干预组和对照组至少各需要51例。

1.2.4偏倚控制

制订详细明确的资料收集方法，对相关工作人员进行培训，定期进行现场督导，减少信息偏倚。

1.3 统计学处理

采用SPSS22.0软件进行数据分析，计数资料以频数或百分率表示，比较采用χ2检验；相关性采用logistic回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 研究对象的基本情况

干预组共815例密切接触儿童，其中69例因发热、过敏等原因无法进行TST检测，未纳入研究，最终纳入746例，年龄2～14岁，平均(12.6±1.3)岁。对照组共673例密切接触儿童，年龄1～14岁，平均(11.7±2.9)岁。两组年龄、性别、受教育阶段、户籍和与指示病例关系比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 研究对象的基本情况(n)

2.2 密切接触儿童筛查情况

2.2.1症状筛查

干预组中有症状的有45例(6.0%)，其中有咳嗽咳痰症状的35例，有胸痛、头晕等其他症状10例，无症状701例。对照组中有症状的20例(3.0%)，其中有咳嗽咳痰症状的19例，有胸痛症状1例，无症状653例。

2.2.2TST检测

干预组对全部密切接触儿童进行TST检测，其中强阳性117例(15.7%)。对照组共对13例有症状和322例无症状密切接触儿童进行TST检测，其中强阳性18例(2.7%)。logistic回归结果显示，干预组TST强阳性率高于对照组(OR=5.6，95%CI=3.3～9.6)，见表2。

2.3 密切接触儿童的肺结核检出情况

干预组胸片异常45例，痰涂片阳性3例、阴性32例，无痰等未做痰涂片检查的10例，结合密切接触史，TST检测、胸片和痰涂片检查结果综合考虑，最终诊断肺结核患儿45例，其中痰涂片阳性3例。对照组诊断肺结核患儿8例，其中痰涂片阳性1例、阴性6例，结核性胸膜炎1例。logistic回归进行分析结果显示，干预组结核病检出率高于对照组(OR=3.5，95%CI：1.5～8.0)。干预组中菌阴肺结核密切接触者的肺结核检出率为3%(20/656)，干预组中菌阴肺结核密切接触儿童的结核检出率和对照组中菌阳肺结核密切接触儿童的结核检出率比较，差异无统计学意义(χ2=5.300，P=0.018)。

表2 不同指示病例的儿童密切接触者强阳性率比较

3 讨 论

由于儿童结核病的临床症状及影像学特征不典型，难以获取高质量的痰标本进行病原学检测，导致儿童结核病的发现率均远低于成人。儿童感染结核分枝杆菌后，如不及时发现治疗，易合并严重的肺外结核[11]，进展迅速、危及生命。要有效控制儿童结核病，首先要更早、更多地检出已经患病的儿童，但由于各地经费、人员等条件的限制，在全国范围内开展大规模的儿童结核病的筛查不符合实际。

肺结核患者是肺结核病的主要传染源，其密切接触者是结核病的高危人群，与普通人群相比具有更高的感染率和发病率[12]，尤其是机体免疫功能尚未发育成熟的儿童。而根据文献报道，51.5%的肺结核患儿有明确的接触史[13]，儿童结核的传染源往往来自有密切接触的家人、同学、保姆或幼儿园保育人员等肺结核患者[14-15]。大量研究证实，密切接触者筛查是发现结核病患者的有效方法之一，但由于接触者的配合、调查者的态度和沟通技能及地理经济等因素，密切接触者筛查的效果受到影响[16]。重庆市目前执行全国统一的密切接触者筛查策略，即仅对涂片阳性的肺结核患者的密切接触者进行症状筛查，然而国内研究发现，菌阴肺结核的密切接触者结核感染率高达30%[17]，那么现行的筛查方法势必会漏掉那些与菌阴肺结核患者密切接触的儿童。因此，本研究从有密切接触史的儿童着手，同时将筛查的对象扩大到与活动性肺结核密切接触的儿童，分析是否能提高儿童结核病例的发现及效果。

现行的筛查流程为先进行症状询问，无症状则筛查终止，有肺结核可疑症状者再提供进一步的结核感染筛查和相关检查。然而由于症状判断的主观性较强，部分儿童密切接触者年龄较小，不能准确描述是否有咳嗽咳痰等肺结核可疑症状，家长或监护人对肺结核的相关知识不了解，误以为是感冒等未告知医生，导致部分儿童只进行了症状询问，未进行下一步结核感染筛查。

国外研究发现，在适当的环境下，采用积极的病例发现策略，如加强社区筛查、接触者追踪、鼓励动员居民参加健康筛查和挨家挨户上门随访可提高肺结核病例的发现[18]。国内4个省份[19]和乌干达[20]的研究发现，家庭中有症状和无症状的接触者罹患结核的风险均很高，建议对无症状的接触者也要进行结核筛查。尼泊尔的一项加强儿童肺结核病例发现的研究发现，在采用了家庭接触者筛查，公立和私营诊所合作，报销私营诊所诊疗费用、社区保健医生上门访问等一系列干预措施后，干预组肺结核病例报告数量显著高于对照组[21]。但上述研究均是在痰涂片阳性肺结核的接触者中进行，忽略了菌阴肺结核在其密切接触者中也有一定的传播。一项来自印度的研究发现，只筛查痰涂片阳性肺结核的密切接触者会漏掉1/3的结核感染者，对所有诊断为肺结核患者的接触者进行筛查是更适当的方法[22]。

对重庆市近2年与痰涂片阳性肺结核患者密切接触的儿童筛查情况进行分析，发现基层结核病定点医疗机构对目标儿童的筛查力度不足，有接近一半的密切接触儿童没有进行症状筛查后的其他检查，儿童密切接触者中肺结核病例的检出率仅为0.3%[23]。因此，本研究在扩大筛查范围的同时，在儿童及其监护人知情同意的基础上，对干预组同时进行症状询问和TST结核感染筛查。通过优化筛查流程，增加筛查手段，干预组发现了更多的儿童结核感染者。这部分儿童是结核发病的高危人群，将作为下一步的重点观察对象，通过结核病防治机构对其进行定期的随访，第一时间掌握其发病情况。经过进一步检查，干预组检出了更多的儿童肺结核病例，及时地进行了规范治疗和随访管理，避免儿童病情延误，对儿童结核病疫情的控制具有重要意义。

本文研究存在一定的局限性，两组研究对象在人口社会学特征上分布不均衡，因此在计算TST强阳性率和儿童肺结核病例检出率的时候，将年龄、性别、受教育阶段、户籍和与指示病例关系作为协变量，采用logistic回归分析，以减少研究结果偏倚。

目前用于结核感染筛查的方法主要有TST检测和γ干扰素释放试验(interferon-γ release assays,IGRAs)，但由于IGRAs检测费用较高，且大部分县区的结核病定点医疗机构不具备IGRAs检测的技术，不适合在条件不成熟的地区大规模的开展。TST检测费用较低，技术成熟，用于儿童密切接触者的筛查符合成本效益，因此对有密切接触史的儿童同时进行症状询问和TST检测，以助于提高儿童结核感染者和肺结核病例的发现。同时，考虑接触菌阴肺结核患者的密切接触者结核感染率也较高，故在经费和人员充足的县区可将筛查范围扩大到接触活动性肺结核患者的儿童，加大筛查力度，提高儿童肺结核病例的发现，做好有效控制儿童结核疫情的第一步。

综上所述，重庆市儿童结核疫情严重，目前仍有大量儿童结核病例未被发现。因此，为有效控制本市的儿童结核疫情，首先要提高儿童结核病例的发现率，通过结核分枝杆菌感染筛查可及时发现儿童结核感染者，有助于开展进一步的检查。