肝胰十二指肠切除术治疗胆囊癌疗效的系统评价

候泽健，胡明道，陈鹏昆

明医科大学第二附属医院肝胆外科，云南 昆明 650000

由于胆囊及周围器官特殊的结构特点，晚期胆囊癌常伴有淋巴结转移以及侵犯肝门部的胆管、胰腺、胃肠道等周围邻近器官和组织。而且早期即可能经淋巴、血液转移并可能出现腹膜种植，疾病发展比较迅猛，大部分确诊时已经是中晚期，一些病人没机会根治性治疗，进一步导致预后不良。只有扩大并且争取R0切除才有机会延长病人生存时间、改善病人预后，所以临床医生逐渐实施肝胰十二指肠切除术(hepatopancreatoduodenectomy，HPD)在内的扩大根治术[1-2]。HPD治疗进展期胆囊癌，病人总的受益问题在学者间存在不同观点。笔者检索国内外相关文献，对研究数据进行分析与评价，为临床开展HPD治疗晚期胆囊癌提供循证医学证据及参照。

资料与方法

一、纳入标准

研究类型限定:胆囊癌接受HPD，评价病人术后生存率的回顾性研究，设置或未设置对照组，研究设计合理。语种限定为中文或英文。研究对象限定:所有文献中纳入的病人年龄、性别、国籍不限，具有手术指征并且接受HPD治疗，具有病理学证据支持诊断。干预措施限定:对胆囊、肝段或肝叶以及胰十二指肠同时切除。结局指标限定:围手术期并发症，死亡率，术后生存率(以1、2、3、5年生存率表示)，有无术后复发等。

二、排除标准

(1)合并有胆管肿瘤、肝脏肿瘤、胃肿瘤等其他肿瘤；(2)重复报道的文献、中文翻译的外文文献；(3)手术方式为非胆囊切除加肝段或叶切除加胰十二指肠切除的其他任何一种术式；(4)随访时间节点非1、2、3、5年的或随访时间不足半年的；(5)文献类型为会议摘要、专家共识、综述、Meta分析、动物研究等；(6)研究数据不全或数据记录不清楚无法为本研究利用的。

三、文献来源及检索策略

通过中国知网、万方数据库、PubMed、Embase等各大数据库分别使用中文检索词:胆囊癌、肝胰十二指肠切除术、胆囊癌根治术等，英文检索词：“gallbladder cancer”“hepatopan-creatoduodenectomy”“Radical-gallbladder carcinoma”等，检索时间均为建库至2019年12月。同时检索上述各关键词的同义词，为避免漏检，同时检索相关文献中的参考文献。

四、文献筛选和资料提取

根据检索步骤采用两位研究人员分别独立完成文献的审查与数据的提取，初步阅读文献的题目、摘要及关键词等，剔除不符合纳入条件的文献。将纳入的文献阅读全文再次筛选。最后把纳入的文献进行检查对比看是否入选，如果出现不同观点的时候请求第三方协助讨论分析是否纳入。筛选结束后整理入选的文献然后从中提炼出相关数据内容，包括：第一作者，发表时间，病人例数，病理分期，手术方式，R0切除，并发症，病人的1、2、3、5年生存率以及肿瘤复发率等。

五、统计学方法

采用Stata15进行分析，采用I2和Q检验分析各文献间的异质性。当I2=0时表示各文献的变异仅由抽样误差引起；当I2<25% 时表示各文献之间存在轻度变异性，25%～50%时表示存在中度变异性。当P>0.1、I2<50%时，采用固定效应模型；当P<0.1、I2>50% 时，表示各文献之间存在较大的变异性，采用随机效应模型。Meta分析绘制的森林图显示结果，其95%置信区间(95%CI)和ES率代表效应量。各亚组合并率采用Q检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。进一步分析纳入文献发表偏倚及敏感性。

六、文献质量评价

通过对照Meta分析中随机对照试验的质量评价工具[3]的文献，另外通过Cochrane协作网推荐的非随机研究偏倚风险评估方法，采用纽卡斯尔-渥太华(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)对相关类型的文献进行质量评估[4]。NOS评价系统评分6分及以上者为高质量研究文献。

对于非随机实验性研究，缺乏对照组的部分采用MINORS评分量表[5-6]评价文献质量，其中评价标准项目共12项：(1)研究目的是否明确阐述；(2)纳入病人的连续性；(3)预期数据的采集；(4)结局指标能否恰当地说明研究目的；(5)结局指标客观评判；(6)随访时间是否充足(以随访时间≥3个月为充足标准[7])；(7)失访率小于5%；(8)是否估算了样本量；(9)对照组设置是否合适；(10)对照组是否同步；(11)组间基线是否可比；(12)统计分析是否恰当。其中前8项适用无对照组的研究，最高16分；12项整体适用有对照组的研究，最高24分。每一项分为0分、1分、2分。0分表示未报道相关信息；1分表示有报道但信息不充分；2分表示有报道且信息充分。

结 果

一、纳入研究文献的基本特征

检索中英文各数据库，初步检索出相关文献229篇，经过审查筛选等流程，剔除重复、无法得到全文、无法准确提取数据、不符合纳入标准等文献后共有16篇文献[8-23]符合研究标准，纳入本次研究。其中中文文献有7篇，英文文献有9篇，发表时间为1994年至2017年。纳入文献的基本特征见表1。

二、文献质量评价

通过使用NOS评分对相关类型的文献进行质量评估，结果显示均为较高质量研究，见表1。对缺乏对照组的采用部分MINORS评分量表评价文献质量，结果显示纳入文献质量均较高。

三、各节点生存率分析

有13项研究可获得1年生存率，12项研究可获得2年生存率，14项研究可获得3年生存率，14项研究可获得5年生存率。1年生存率见图1，异质性检验I2=61.889%，P=0.002，各研究间存在异质性，随机效应模型结果显示：1年生存合并率为56.3%，95%CI(35.9%，75.9%)。2年生存率见图2，异质性检验I2=73.039%，P<0.001，各研究间存在异质性，随机效应模型结果显示：2年生存合并率为26.4%，95%CI(6.2%，51.8%)。3年生存率见图3，经异质性检验I2=53.205%，P=0.010，各研究间存在异质性，随机效应模型结果显示：3年生存合并率为9.3%，95%CI(1.5%，20.6%)。5年生存率经异质性检验I2=0，P=0.472，各研究间不存在异质性，固定效应模型结果显示：5年生存合并率为6.6%，95%CI(2.2%，12.4%)。

图1 肝胰十二指肠切除术治疗胆囊癌1年生存率分析

四、亚组分析

1.R0切除分析 亚组1年生存率：非R0切除组为55.4%[随机效应模型，I2=64.852%，P=0.006，95%CI(23.4%，86.7%)]；R0切除组为57.7%[随机效应模型，I2=60.665%，P=0.038，95%CI(33.8%，80.2%)]，两组比较差异无统计学意义(P=0.898)。

图2 肝胰十二指肠切除术治疗胆囊癌2年生存率分析

图3 肝胰十二指肠切除术治疗胆囊癌3年生存率分析

亚组2年生存率：非R0切除组为22.0%[随机效应模型，I2=69.045%，P=0.002，95%CI(0.2%，56.7%)]；R0切除组为33.9%[随机效应模型，I2=80.134%，P=0.002，95%CI(4.3%，71.4%)]，两组比较差异无统计学意义(P=0.727)。亚组3年生存率：非R0切除组为10.5%[随机效应模型，I2=60.632%，P=0.013，95%CI(0，32.0%)]；R0切除组为9.7% [随机效应模型，I2=29.011%，P=0.217，95%CI(1.6%，21.6%)]，两组比较差异无统计学意义(P=0.578)。亚组5年生存率：非R0切除组为3.3%[固定效应模型，I2=16.080%，P=0.299，95%CI(0，12.3%) ；R0切除组为9.0%[固定效应模型，I2=0，P=0.534，95%CI(1.2%，20.6%)]，两组比较差异无统计学意义(P=0.792)。

2.病理分期分析 亚组1年生存率：Ⅳ期为46.8%[I2=0，95%CI(5.4%，90.8%)]；Ⅴ期为80.5%[I2=0，95%CI(54.8%，98.1%)]，差异无统计学意义(P=0.204)。亚组2年生存率：Ⅳ期为6.4%[I2=0，95%CI(0，38.8%)]；Ⅴ期为66.9%[I2=0，95%CI(39.7%，89.9%)]，Ⅳ期低于Ⅴ期，差异有统计学意义(P=0.006)。亚组3年生存率：Ⅳ期为6.5%[I2=0，95%CI(0，40.9%)]；Ⅴ期为8.6%[I2=0，95%CI(0，30.9%)]，差异无统计学意义(P=0.891)。亚组5年生存率：Ⅳ期为3.5%[I2=0，95%CI(0.6%，7.8%)] ；Ⅴ期为28.6%[I2=0，95%CI(3.7%，71.0%)]，差异无统计学意义(P=0.167)。

五、复发率分析

1.总的复发率分析 经异质性检验I2=55.532%，P=0.047，各研究间存在异质性，随机效应模型结果显示：手术复发合并率为71.2%，95%CI(44.1%，93.1%)。

2.亚组复发率分析 非R0切除组为49.9%[I2=0，95%CI(17.6，82.2)]；R0切除组为80.2%[I2=0，95%CI(44.2，100.0)]，差异无统计学意义(P=0.187)。复发按病理分期各期只有1篇文章。

六、围手术期并发症分析

根据纳入的16篇研究数据统计，其中有并发症资料记录的研究共12篇，可以从中准确提取出数据的有7篇共57例病人，发生并发症的病人共50例，占87.7%。围手术期死亡的研究4篇共47例病人，发生围手术期死亡的病人共9例，占19.1%。由于有详细转归资料的研究较少，本次只做数据记录未做统计分析，内容详见讨论部分。

七、敏感性分析

结果显示将各组研究去掉每一篇文章后的合并率的区间无较大变化，敏感性较好。将各个研究逐个剔除后计算得出，认为Meta分析合并结果较为稳健、可采用(图4A、B)。

八、发表偏倚分析

经检验显示本研究纳入各组文献均不存在发表偏倚。1年生存率组Egger检验显示本研究纳入文献不存在发表偏倚(t=1.65，P=0.128)。Begg′s 显示纳入文献不存在发表偏倚(Z=1.17，P=0.242)。2年生存率组Egger检验显示本研究纳入文献不存在发表偏倚(t=1.14，P=0.282)。Begg′s 显示纳入文献不存在发表偏倚(Z=0.83，P=0.405)。3年生存率组Egger检验显示本研究纳入文献不存在发表偏倚(t=-1.35，P=0.203)。Begg′s 显示纳入文献不存在发表偏倚(Z=0.99，P=0.322)。5年生存率组Egger检验显示本研究纳入文献不存在发表偏倚(t=-2.09，P=0.059)。Begg′s 显示纳入文献不存在发表偏倚(Z=-0.27，P=0.784)。见图5。

注： 95%置信区间(CI)下限；○ Estimate； 95%CI上限。

注：SE.标准误；ES.效应值。

讨 论

胆囊癌外科手术后的总体预后情况受到多个方面的影响。主要的影响因素有早期的诊断、准确的病理分期、手术操作技巧、R0切术范围、预防并发症的措施、围手术期的护理等。晚期胆囊癌非手术治疗5年存活率小于5%[24]。下面结合本次研究结果及文献对有关争议进行分析。

一、术后生存时间不同的问题

本文Meta分析结果显示：(1)1年生存率合并率为56.3%，95%CI(35.9%,75.9%)。2年生存率合并率为26.4%，95%CI(6.2%,51.8%)。3年生存率合并率为9.3%，95%CI(1.5%,20.6%)。5年生存率合并率为6.6%，95%CI(2.2%,12.4%)。(2)R0切除亚组分析：合并率结果显示R0切除与非R0切除1、2年生存率变化不大，但5年生存率R0切除比非R0切除高很多。日本研究者Kaneoka等[9]指出HPD治疗进展期胆囊癌其病人5年生存率为 0，病人未受益。Nimura等[25]报道21例HPD者的1、2、5年生存率分别为39.7%、20.4%、6.8%，功效满意。Nakamura等[26]报道HPD治疗晚期胆囊癌病人的1、2年生存率分别为57.0%和28.6%，其中位及平均生存时间分别为12个月、16.4个月；非手术的1、2年生存率均为5.8%，中位和平均生存期分别为2个月、4.5个月，差异有统计学意义(P<0.05)。Ishikawa等[12]对胆囊癌治疗结果显示，累积生存率B组化疗病人1年生存率为10.0%，C组仅剖腹探查的病人1年生存率为0。美国癌症联合委员会报道晚期胆囊癌的5年总生存不到5%[27]。结合本次分析结果，1、2、3、5年生存率合并率分别为56.3%、26.4%、9.3%、6.6%。R0切除比非R0切除的5年生存率高出很多。表明HPD治疗胆囊癌能够增长病人生存时间。

二、围手术期并发症、病死率高的问题

根据本次纳入的研究数据统计显示：并发症发生率约为87.7%，手术死亡率约为19.1%。(1)并发症有胰瘘、腹腔感染、肝衰竭。并发症的转归情况：董满库等[22]报道2例胆漏经腹腔引流3～5 d好转，1例胃排空障碍经保守治疗3周恢复，1例黄疸经2周治疗好转。段伟宏等[21]报道术后肝断面出血3例，胸腔积液2例，肺部感染3例，休克1例，胆漏4例，胰瘘3例，肝功能不全1例，肝衰竭1例，黄疸1例，肺栓塞1例；并发症恢复情况均理想，发生并发症病人的生存时间为20 d至23个月。Kaneoka等[9]报道3例胰瘘经再次手术后治愈未发生不良事件。Yamamoto等[10]对9例胆囊癌在内的21例病人行HPD治疗，共17例出现并发症，有胆、胰瘘和肝、腹腔脓肿等。Wakai等[13]报道28例HPD中胆囊癌者10例，发生并发症23例(82.1%)，表现为脓毒症、胰瘘等。Tsukada等[14]报道HPD 7例，均发生胰瘘、腹腔感染等并发症，其中2例因胰空肠吻合口漏发生腹腔感染死亡。Lim等[15]报道HPD 23例，其中10例胆囊癌，发生并发症21例(91.3%)，2例胰空肠吻合口漏再次手术治愈，其余保守治疗有效。彭淑牖等[17]共行34例HPD，其中胆囊癌16例，术后发生并发症6例，5例胆漏经过3周引流愈合，1例胆漏多器官功能衰竭死亡，1例应激性溃疡自动出院。(2)围手术期死亡的原因：董满库等[22]报道1例急性肾衰竭死亡；段伟宏等[21]报道1例肺栓塞死亡、1例肝衰竭死亡、1例肺部感染死亡；Kaneoka等[9]报道3例均肝脓肿、败血症死亡。金倩君[23]的研究中指出HPD院内死亡率为25.2%，HPD组共23例其中发生并发症14例(60.87%)。Fernandes等[8]行HPD治疗35例，其中18例胆囊癌，30 d总死亡率为34.2%(12/35)。Wakai等[13]报道28例HPD，胆囊癌10例，围手术期死亡6例，占21.4%，肿瘤进展2例，腹腔出血2例，肝衰竭1例和化脓性胆管炎1例。Zhou等[1]研究397例HPD病人，围手术期死亡率达10.3%(41/397)。即使在近10年，这个指标仍高达10%(32/320)[28]。近年来学者对HPD治疗进展期胆囊癌的总体受益问题存在不同看法[25]。Nimura等[25]对24例晚期胆道肿瘤(其中包括14例胆囊癌)行HPD治疗，围手术期死亡3例，手术死亡率12.5%；金倩君[23]指出HPD术后长期存活受术后严重的腹腔并发症影响。

针对HPD围手术期并发症问题的措施：(1)术后胰瘘、出血：有学者[28]指出，进展期胆囊癌病人存在胰腺组织较软，胰管基本未发生扩张，另外残肝失代偿产生的低蛋白血症等全身因素的影响。张海文等[29]认为胰腺组织质地和胰管直径粗细及手术出血量和时间等影响术后胰漏的发生；指出通过腹腔引流旷置胰肠吻合口预防其渗漏，同时使用生长抑素减少胰液分泌；并表示尽管术后发生了胰瘘，加强术后连续冲洗引流，大部分病人能达到临床痊愈。Maeda等[30]提出用大网膜包裹裸露的血管预防胰瘘导致腹腔内出血。(2)术后感染及肝衰竭： 张海文等[29]认为术后感染与病人术后剩余肝脏体积的多少、是否有肝衰竭等有关；提出可术前口服双歧杆菌、低聚糖等，术后早期肠内营养，恰当使用抗生素。对于保证病人肝脏残余体积，减少肝衰竭发生，多位学者表明切除肝脏体积过大时，术中应予门静脉栓塞术(PVE)。栓塞门静脉代偿剩余肝脏功能减少术后肝衰竭发生。Fernandes等[8]表示为了避免术后发生肝衰竭，术前必须行PVE而且残余肝体积大于40%～50%才可以确保病人能够存活。Ebata等[31]指出术前行PVE后肝衰竭的发生率可从56%降低到14% 。Sakamoto等[32]指出若切除肝体积大于50% ，应考虑行PVE。另外也有学者指出高胆红素血症是造成HPD手术死亡的单独高风险因素[33]，术前胆道梗阻胆汁引流不畅会对肝细胞线粒体损伤，损害氧化酶效能，诱发内毒素血症[34]。有学者[28]指出为改善肝脏功能、预防胆管炎、降低肝衰竭发生，可以术前对术后残余肝脏胆道进行引流。目前普遍认为HPD肝切除范围较大，对有梗阻性黄疸病人引流胆道将预防术后肝衰竭的发生。目标胆道引流与PVE对于解决HPD术后并发症具有一定的意义。

针对HPD围手术期死亡问题的措施。(1)术后肝衰竭：术前常规改善肝功能，结合各位学者提出的可采取PVE等代偿残肝功能减少肝衰竭；(2)术后胰瘘、出血：术中仔细处理血管并检查处理可疑出血点，适当使用止血材料，大网膜包裹裸露的血管；术后常规引流，抑制胰液分泌，加强引流冲洗等多种措施。(3)术后感染：保证残肝体积，减少术前胆道梗阻胆汁淤积，早期肠道营养减少肠道细菌感染风险，适当使用抗生素等。其他包括肺部感染在内的长时间大手术术后常见感染，结合学者临床经验，均应术前治疗基础疾病，改善相应脏器功能，术中加强麻醉监测及管理，术后加强肺部情况监测，适时脱机拔管，加强专科管理及并发症预防处理。总的来说，需要多学科协作、配合以加强整个围术期管理，并全程取得病人及家属的配合。未提及的其他导致死亡原因的处理还需学者进一步探索解决。

三、术后复发的问题

本次研究结果显示：总的复发率为71.2%，95%CI:44.1%,93.1%。亚组分析示复发率非R0切除组为49.9%[I2=0，95%CI(17.6%,82.2%)]；R0切除组为80.2% [I2=0，95%CI(44.2%,100.0%)，P=0.187]，差异无统计学意义。Lim等[15]报道HPD 23例，其中10例胆囊癌9例均行R0切除，术后复发7例。Miyagawa等[11]报道3例病人行HPD，有2例分别于术后4个月、10个月肿瘤再发。唐天勋等[20]进行了2例胆囊癌HPD，1例病人术后25个月因肿瘤复发肺转移死亡。本次纳入的国内文献缺乏关于肿瘤复发的资料记录，复发率分析均来自日本研究。由于有复发记录的研究并未明确指出复发病人具体生存情况。结果显示肿瘤再发比例较高。为减少术后复发，术中应对瘤体仔细操作，避免污染，严格清扫淋巴结并R0切除。

总结本次研究结果：1年生存率为56.3%，2年生存率为26.4%，3年生存率为9.3%，5年生存率为6.6%；另外手术R0切除较非R0切除的5年生存率明显增高。围手术期并发症及病死率较高，复发率高，表明HPD治疗胆囊癌可以增长病人的存活时间，其增长效果受R0切除影响。虽然有较高的围手术期并发症及病死率，但是我们认为随着手术技术的提高，手术器械的改进，术前通过严格掌握手术适应证，准确地对病人进行病理分期，完善病人术前整体评估，术中对瘤体仔细操作并争取R0切除，术前、术中做好预防术后并发症的措施，术后加强护理等，将减少并发症及死亡，更加优化病人预后。但仍需要更多中心、更大样本量、更高质量的研究来论证本文的结论。