总胆红素水平与老年脑小血管病患者认知功能障碍的相关性研究

李晨 杨晓丽 张书凡 罗煜凡 侯端鲁 钟萍 吴丹红

脑小血管病(CSVD)是一组由各种病因导致的脑穿通血管如脑小动脉、微动脉、小静脉和毛细血管的病变，最终表现为特征性病理学和影像学改变的临床综合征[1-3]。研究发现，CSVD在60岁以上老年人群中的患病率可达60%，且约45%的痴呆由CSVD所致[4]。近期临床研究发现，低水平胆红素与CSVD存在负相关性[5]。但在老年CSVD人群中胆红素水平与认知功能障碍的关系尚未明确，因此本研究采用简易精神状态检查量表(MMSE)进行神经心理学评价，进一步探讨两者之间的关系，旨在寻找认知功能障碍发生的潜在危险因素，为其早期诊治及预防提供依据。

对象与方法

1.对象：纳入2017年9月～2019年6月上海市老年人群脑血管病现状调查及建立队列研究(ISCDECSHAP)的老年CSVD患者277例，并获得上海市华山医院伦理委员会和上海市第五人民医院的批准。纳入标准：(1)年龄≥60岁；(2)完善头颅MRI检查(包括T1、T2、FLAIR、DWI和SWI)、MMSE和血液学检查。排除标准：(1)有卒中史；(2)合并痴呆；(3)合并严重肝、肾功能异常；(4)合并严重心功能不全、心源性栓塞、瓣膜性心脏病；(5)合并恶性肿瘤；(6)合并抑郁症、焦虑症及双向情感障碍。受试者均签署书面知情同意书。

2.方法

(1)临床资料收集：收集受试者的基线人口学信息，包括年龄、性别、身高、体重、吸烟史、饮酒史、受教育年限，计算BMI；收集其临床资料，包括高血压、糖尿病、脂代谢紊乱病史及目前用药情况。抽取患者空腹静脉血，检测总胆红素(TBil)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbAlc)、同型半胱氨酸(Hcy)等指标。根据血清TBil水平将其分为低水平(<8.55 μmol/L)、中等水平(8.55～17.10 μmol/L)和高水平(≥17.10 μmol/L)[6]，比较不同TBil水平在患者中的分布差异。

(2)认知功能评估：根据受教育年限将纳入患者分为文盲组、小学组、初中及以上组。采用北京协和医院神经内科阿尔茨海默病课题组制定的中国版MMSE评估纳入患者的认知功能，即文盲组<17分、小学组<20分、初中及以上组<24分为认知功能障碍。根据MMSE结果将277例CSVD患者分为认知功能障碍组88例和认知功能正常组189例。

结 果

1.两组患者临床资料比较：认知障碍组的年龄、合并高血压和糖尿病患者比例、TC水平均明显高于认知功能正常组，教育年限及TBil水平明显低于认知功能正常组(P<0.05)，余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料比较

2.两组不同血清TBil水平患者构成比比较：两组不同血清TBil水平患者构成比比较差异有统计学意义(P<0.01)，其中36.84%的认知功能障碍组患者TBil为低水平，该比例高于认知功能正常组。见表2。

表2 两组不同血清TBil水平患者构成比[例,(%)]

3.老年CSVD患者认知功能障碍的影响因素分析：多因素logistic回归分析结果显示，年龄和TC水平较高、受教育年限较短及TBil水平降低是老年CSVD患者发生认知功能障碍的危险因素(P<0.05)，其中，低水平TBil患者发生认知功能障碍的风险是高水平TBil患者的8.79倍。见表3。

讨 论

在许多应激状态下，胆红素是有效的内源性抗氧化剂[6]。我们既往的研究通过比较不同程度颅内动脉粥样硬化狭窄患者的血清TBil水平，发现高水平TBil是动脉粥样硬化的保护因子[7]。有研究表明，氧化应激和炎症反应与认知功能障碍相关[8]，且动脉粥样硬化为血管性认知功能障碍的主要发病机制[9]。但在老年人群中，TBil水平与认知功能障碍的关系尚不明确。本研究采用MMSE进行神经心理学评价，发现低水平TBil、高胆固醇血症、高血压和糖尿病、受教育年限与CSVD患者认知功能障碍存在相关性。

表3 老年CSVD患者认知功能障碍的影响因素分析

认知障碍是痴呆症诊断标准的重要组成部分，可能预示阿尔茨海默病或其他类型痴呆症的发生。近期研究显示，随着人口老龄化，中国老年人认知障碍和痴呆的患病率不断上升[10-11]。因此，早期识别和干预认知功能障碍及其危险因素对改善预后及降低痴呆风险有重要意义。本研究发现，在老年CSVD患者中，胆红素水平低者发生认知功能障碍的风险为胆红素水平高者的8.79倍，中等水平者发生认知功能障碍的风险者是高水平者的5.73倍，提示在生理水平范围内，高水平胆红素对于认知功能具有一定的保护作用。国内多项研究亦发现，血清TBil水平与认知障碍存在相关性[12-14]，考虑与胆红素抗动脉粥样硬化的特性相关。既往基础研究结果显示，生理水平的胆红素不仅具有强大的抗氧化能力，可有效抑制脂质过氧化，减少低密度脂蛋白(LDL)被氧化为氧化型LDL(ox-LDL)[15]，而且具有抗炎能力，有效干扰细胞黏附分子表达、补体活性及T细胞分化，抑制内皮细胞增殖，从而达到抗动脉粥样硬化的作用。

本研究也发现，高水平TC与CSVD患者的认知功能障碍独立相关，这与本课题组既往的研究结果一致[16]。有基础研究结果显示，较高水平的胆固醇可损伤血脑屏障，导致大量神经毒性分子侵犯神经系统，增强炎症反应，从而导致神经退行性变和认知功能下降[17-18]。但也有研究发现，合并有高胆固醇血症老年人的认知功能下降速度较不合并者明显减慢[19]。因此，胆固醇与认知功能的关系有待进一步研究。

综上所述，在老年CSVD患者中，较低水平的血清TBil与认知功能障碍存在独立相关性。结合目前多项研究结果发现，胆红素水平可以作为许多血管性事件如缺血性卒中的预测指标[20]。本研究结果显示，血清胆红素水平可能成为认知功能障碍的一项预测指标，同时也为通过干预胆红素水平来改善认知功能提供了理论依据，但有待前瞻性干预研究进一步证实。