水凝胶在医学领域的性质与应用

（太原理工大学 山西 030024）

在医学领域，水凝胶是具有较大开发潜力的材料之一。其三维网络状结构，使其在水中可以吸收大量的水分发生溶胀的同时，维持原有的结构。结构决定性质，水凝胶的生物相容性、生物降解性和纳米复合性是在医学领域较为常用的性质。水凝胶比任何合成生物材料都接近活体组织，性质上类似于细胞外基质，吸水后对周围组织的摩擦和机械作用减小，材料的生物学性能实现显著的改善。因此，水凝胶在医学领域应用广泛，如可作为药物释放载体、角膜接触镜、在骨组织与软组织再生、改建和烧伤的治疗中也有所应用。本文将介绍近几年水凝胶在医学领域中的性质和应用的最新进展。

1.水凝胶在医学领域的性质

(1)生物相容性

生物相容性是生物材料与人体之间相互作用产生各种复杂反应的概念，植入人体的水凝胶作为一种生物医学材料，必须具有生物相容性。

自20世纪60年代以来，有关水凝胶的生物相容性的研究就在不断发展。王贵芳等通过大鼠皮下注射埋植的实验证明葛根素－海藻酸钙水凝胶在小鼠体内降解缓慢，在凝胶埋植组织周围未出现明显的炎症反应，具有良好的生物相容性，可能成为治疗骨关节炎的良好药物与细胞载体[1]。闫志文等通过温和的酶解反应脱除木葡聚糖侧链的部分半乳糖，制备出了改性木葡聚糖可注射温敏水凝胶，温敏水凝胶由于其能够随温度变化进行可逆性的溶胶-凝胶转换在术后防粘连领域得到了广泛的应用，实验制得的改性木葡聚糖可注射温敏水凝胶在皮下植入后随着凝胶的降解注射部位的炎症反应会逐渐减轻，既表现出温敏特性，又显现出了良好的生物相容性，有望被用作临床上预防腹腔粘连的一种新的材料[2]。

Draye等通过体外培养内皮细胞、表皮角质形成细胞和真皮成纤维细胞，进行小鼠皮下植入研究进行体内评估，证明了葡聚糖二醛交联明胶水凝胶具有较好的生物相容性[3]。Noguchi等开发了一种新的聚乙烯醇水凝胶（聚乙烯醇-氢），进行了一系列关节内以及肌肉内环境的体内试验，证明了新的聚乙烯醇水凝胶具有适合的生物相容性[4]。

(2)生物降解性

生物可降解材料是指通过与生物学环境相互作用，经一系列反应后可逐渐降解成单体或低分子量化合物的材料。生物可降解材料由于可根据实际情况进行调控与加工，最大限度的满足生物医学的需要，近年来不断得到研究者们的关注。水凝胶作为医学领域得到广泛应用的一种材料，其生物降解性也成为了一个热门的话题。Shim等研究由磺酰胺改性的聚（ε-己内酯-丙交酯）-聚（乙二醇）-聚（ε-己内酯-丙交酯）嵌段共聚物合成的酸碱度和温度敏感性水凝胶，通过大鼠皮下注射试验发现该水凝胶具有生物降解性且没有慢性炎症的发生，是用于药物输送系统和细胞治疗的合适候选物[5]。姜军等通过建立新西兰兔盲肠侧壁-腹壁损伤肠粘连模型，对比了改性甲壳素凝胶和商用几丁糖凝胶预防术后粘连的效果，发现可生物降解热敏性改性甲壳素凝胶能减少术后肠粘连的发生，是一种具有潜在临床应用价值的防粘连屏障材料[6]。He等制备了接枝率为3.4%的光敏叠氮羟乙基壳聚糖（AZ-HECTS），将AZ-HECTS水凝胶植入大鼠体内后，出现明显的突然降解期、缓慢降解期且无明显毒性、组织炎症较轻，证明AZ-HECTS水凝胶在药物载体领域的潜能[7]。

(3)纳米复合性

纳米复合材料由于其优良的综合性能和性能的可设计性被广泛应用于各个领域，发展迅速，其中纳米复合凝胶由于其优良的极限强度和较为简单的制备工艺得到了研究者的关注。Fan等通过原位聚合和钙离子离子交联合成了一种新型氧化石墨烯/海藻酸钠/聚丙烯酰胺三元纳米复合水凝胶。这种三元纳米复合水凝胶显示出了优越的力学性能和良好的弹性，且新型氧化石墨烯的引入加强了其对水溶性染料的吸附性能力，有望在药物传递系统中得到广泛的应用[8]。燕宇等制备了具有高强度的纳米复合水凝胶，探讨了纳米复合物交联剂对凝胶聚合物网络结构和机械性能的影响，结果表明，纳米复合水凝胶显现出致密、均匀的聚合物网络，其相对于普通有机小分子作交联剂，该凝胶的拉伸应变和断裂强度分别提高了2倍和21倍，在紫外、可见以及近红外光下显现出高效、快速的自修复行为[9]。

2.水凝胶在医学领域的应用

(1)药物释放载体

药物缓释系统是利用材料作为载体或介质，与药物结合后进入人体使药物分子在人体内持续缓慢地释放，从而达到治疗疾病的目的[10]。水凝胶具有储存药物、控制药物释放速度和驱动释放的功能，它既能调节制剂的硬度和强度，又具有促进分解的作用，还能遮蔽医药品的气味。因此，水凝胶在药物释放载体领域具有较大的应用潜力[11]。

N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）是具有较低的临界溶解温度的一种热缩温度敏感性水凝胶，其随环境温度的变化会发生溶胀或溶解状态突变[12]，在药物释放载体领域备受关注。有研究者以丙烯酸、N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺为原料，通过自由基聚合法制备了P（NIPAAm-co-AAm）共聚水凝胶和PAAc/P（NIPAAm-co-AAm）互穿聚合物网络（IPN）水凝胶。证明PAAc/P（NIPAAm-co-AAm)IPN水凝胶具有热胀温敏性，而P（NIPAAm-co-AAm）共聚水凝胶具有热缩温敏性，同时测定了不同亲疏水比的凝胶载体对亲水性不同药物的释放性能，实验结果表明由于水杨酸钠为亲水性药物，在水中的溶解度较大，所以释放速率较快且持续释放时间较短[13]。但是PNIPAAm水凝胶机械强度差、响应速率慢等缺陷也严重影响到了其在医学领域的实际应用，研究者们考虑可以通过缩小凝胶的尺寸、制成纳米微粒网或微胶囊络等方法来提高水凝胶的响应速率；通过引入支架，形成互相贯穿聚合网络（IPN）来增强凝胶的机械强度，从而达到临床上对于PNIPAAm水凝胶的性能要求[14]。

刘程等合成了一种可应用于pH响应性药物释放的改性海藻酸钠水凝胶，由于制作出的水凝胶在不同PH时有不同的药物释放速率和释放量，且具有优异的自愈性、较高的力学强度和可塑性，因此可以作为药物载体[15]。磁性水凝胶可以通过物理掺杂法，原位沉积法和接枝法制备，具有良好的生物相容性，可以实现磁响应、磁靶向及磁热疗，是药物载体中一种具有很大潜能的材料，但是在磁性水凝胶制备过程中可能会出现产生生物毒性问题，因此需要进行进一步的研究[16]。

(2)在骨组织与软组织中的应用

水凝胶应用于软骨与骨组织的研究至今不断深入，张锋等通过人工合成短肽精-丙-天-丙16（RADA16），制备了一种具有良好生物相容性的RADA16水凝胶，通过研究证明了MC3T3-E1细胞能够在RADA16水凝胶材料的表面黏附，伸展和生长，可能在牙周炎所致的骨质缺损修复中有广泛应用[17]。Liu等开发了一种用于软骨再生的光交联富血小板血浆（PRP）复合水凝胶（HNPRP）。该水凝胶可以方便、快速地原位制备，具有良好的细胞相容性，可以实现生长因子的控制释放，而且可以提高PRP负载水凝胶的软骨粘附性和整合性，有利于解决目前PRP临床应用中存在的问题。此外，HNPRP水凝胶在软骨缺损修复上的治疗效果优于凝血酶激活的PRP凝胶，可以作为临床上一种有效的软骨再生修复材料[18]。

锶被证明可以用来促进成骨细胞活性并抑制破骨细胞活性，可以促进骨的再生和改建。Kaklamani等使用二价阳离子通过非共价交联促进凝胶化，实验结果表明锶离子具有足够大的直径，可以协调多糖链的羧基和羟基促进凝胶化，但会导致较弱的物理交联[19]。赵德路等通过离子交联将锶离子复合到光交联海藻酸盐水凝胶中合成出了携锶离子光交联海藻酸盐水凝（合成原理如图1）。结果显示，引入一定量的锶离子后，海藻酸盐水凝胶支架的机械性能得到了进一步的提高，其表面的细胞黏附和伸展均有明显改善[20]。

图1 携锶离子光交联海藻酸盐水凝胶的合成原理[20]

(3)角膜接触镜

角膜接触镜近年来发展快速，角膜接触镜材料的选择必须考虑其透气性与亲水性，水凝胶由于其良好的光学性能和软性亲水，使其应用于角膜接触镜成为可能。

鲁红等通过本体聚合法选择过氧化苯甲酰（BPO）为引发剂，以对丙烯酰胺（AM）和甲基丙烯酸-羟乙酯（HEMA）为原料制备出了AM/HEMA交联共聚物水凝胶角膜接触镜。经测试后表明其饱和含水率、机械强度和透光率均能满足角膜接触镜的相关要求[21]。随后，又以吸水倍率为1.7的甲基丙烯酸口-羟乙酯（HEMA）水凝胶作为基体材料，用吸水倍率为7-8的交联N-乙烯基吡咯烷酮（PVPP）颗粒作为分散相，通过高聚合物分子设计的方法，经实验制备出具有不同互穿网络程度的复合水凝胶角膜接触镜材料，研究发现互穿网络程度越高，聚合物越稳定，有利于角膜接触镜的深度开发研究[22]。

(4)水凝胶在其他领域的应用

水凝胶因其具有优良的生物相容性、生物力学性能，除了在药物释放载体，角膜接触镜等领域的应用，在其他领域也得到了广泛的应用。

烧伤是最具破坏性的创伤之一，与火灾有关的烧伤也是导致中低收入国家丧失残疾调整生命年的主要原因之一[23]。水凝胶因其优良的环境响应性和生物相容性在烧伤治疗领域的应用十分普遍。Nicholas等通过结合具有抗氧化性能的廉价多糖普鲁兰和具有高吸水性的胶原衍生物明胶制备了一种新的廉价水凝胶-名为PG-1的“普鲁兰多糖-明胶第一代水凝胶”。研究表明PG-1具有理想的弹性模量、溶胀行为和生物降解性，其使用显著减少了巨噬细胞的浸润，同时支持血管生成的增加，是一种可用作皮肤替代品的水凝胶，这表明这种皮肤替代物对于具有高水平炎症的皮肤伤口是理想的[24]。

导电水凝胶作为一种新型功能凝胶材料，受到了研究者的青睐，通过将导电填料与不同类型的聚合物基质结合在一起，可以合成出多种类型的导电聚合物水凝胶[25]。李仁爱等通过原位光聚合的方法合成了一种导电水凝胶，并通过使用导电水凝胶开发了电容传感器来应用于监测人体活动，通过研究证明了导电水凝胶电容传感器对不同力度的手指触碰和不同程度的手指弯曲形变都表现出灵敏的响应行为，对可穿戴柔性电子产品的发展起到了推动作用[26]。Meihong等通过导电功能化单壁碳纳米管（FSWCNT）、聚乙烯醇（PVA）和聚多巴胺（PDA）制备了导电、可愈合、自粘的杂化网络水凝胶。该杂化网络水凝胶表现出了优异的粘附性、快速的自愈性能，并且无细胞毒性，具有良好的生物相容性。其组装成的传感器可以被用来监测人类活动，为可植入生物医学传感器件的研究提供了一种具有实际意义的方法[27]。

3.总结与讨论

本文介绍了近几年水凝胶在医学领域中的生物相容性、生物降解性和纳米复合性等性质和在药物释放载体、角膜接触镜、在骨组织与软组织再生、改建和烧伤的治疗中应用的最新进展。以期为水凝胶在医学领域的研究和开发提供参考。

在医学领域，水凝胶的应用越来越广泛，使用上也越来越成熟，但目前大多数仍处于研究阶段，理论研究亟待深入。研究者大多关注于应用领域，集中于药物释放载体、角膜接触镜、骨组织与软组织再生、改建和烧伤等的治疗中，鲜少将理论与应用相结合，有一定的盲目性与局限性。要使水凝胶更快更好发展，并辅以计算机虚拟筛选和结构预测技术，以高质量、高速度、低成本的优势开展下一步实验；应进一步加强学科交叉，从多个角度进行研究和探索，早日实现水凝胶在医学领域更广泛的应用。