加味五苓散联合西药治疗慢性心力衰竭疗效及对患者心功能、纤维化指标、炎性因子水平的影响

胡 芳，谭明娜，谭小娥，肖 剑，陈小梅，付小燕，高登峰

(1.重庆市开州区中医院，重庆 405400；2.西安交通大学第二附属医院，陕西 西安 710004)

慢性心力衰竭见于多种心脏疾病终末期，表现为心室射血能力或充盈受损的临床综合征，以胸闷、肢体浮肿、呼吸费力等为主要表现。慢性心力衰竭患者生存质量差，病死率高，其影响不低于肿瘤，且老龄化背景下由于本病发生率逐渐升高，该影响也随着不断提高，已成为全球性医学问题[1]。慢性心力衰竭病机复杂，目前认为氧化应激失衡、纤维化、炎性因子升高、血管内皮功能损伤等因素均参与发病[2]。本病治疗方案方面，西医以对症治疗为主，效果有限，且忽视了患者病情发展过程中体质变化特点。心室重构参与本病发生发展，其发生与心肌细胞外基质成分和结构相关，表现为转化生长因子-β1(Transforming growth factor-β，TGF-β1)水平升高，减轻纤维化进程有助于预防重构，相关研究的开展则具有重要意义[3]。本病隶属于中医“胸痹”范畴，病性虚实夹杂，本虚以阳虚为主，脏腑多累及心，标实则以瘀血、痰饮为主，五苓散是中医治疗水肿性疾病的中医名方，目前已被广泛应用于临床。笔者对此进行加减组成加味五苓散治疗慢性心力衰竭，观察疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经我院伦理委员会批准，对照组46例，男26例，女20例;年龄(42～71)岁，平均年龄(60.91±4.82)岁;病程(1～5)年，平均病程(2.15±0.63)年;心功能分级(NYHA)：Ⅱ级17例，Ⅲ级29例;基础病：冠心病29例，风心病5例，高血压12例。观察组46例，男25例，女21例；年龄(41～70)岁，平均年龄(60.27±5.03)岁；病程(1～6)年，平均病程(2.32±0.58)年；心功能分级：Ⅱ级19例，Ⅲ级27例；基础病：冠心病28例，风心病5例，高血压13例。两组年龄、性别、病程、心功能分级等一般情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。慢性心力衰竭诊断标准[4]：患者表现为胸闷、气喘、四肢浮肿反复发作，存在风湿性心脏病、高血压、冠心病等心脏基础疾病，叩诊可提示心浊音界增大，可闻及心脏杂音，血液中NT-ProBNP水平显著升高。中医证型阳虚水泛型标准[5]：主症：四肢浮肿，气喘，畏寒肢冷。次症：乏力，心悸，腹胀，头晕，腰腿酸软，口唇青紫，尿少。舌淡胖、苔白，脉沉弱或沉细。诊断时满足主症，符合2项以上次症，符合舌脉像即可。病例纳入标准：①符合慢性心力衰竭(充血性)诊断标准；②签署知情同意书；③属阳虚水泛型者；④NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级；⑤3个月内未发生心肌梗塞。排除标准：①受试药物过敏者；②合并重度房室传导阻滞、心肌炎、心内膜炎等心脏疾病者；③精神异常者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：予利尿、营养心肌、改善心肌重构、强心为主，药物予曲美他嗪(国药准字H20065167)20 mg/次，3次/d。螺内脂(国药准字H31021273)20 mg，2次/d。呋塞米(国药准字H44023242)20 mg，1次/d，静脉注射。厄贝沙坦(国药准字H20058709)150 mg，1次/d。单硝酸异山梨酯(国药准字H20066014)20 mg，2次/d。美托洛尔(国药准字H32025391)25 mg，2次/d。

1.2.2 观察组：在对照组基础上联合加味五苓散，方由桂枝9 g，炒白术、茯苓、猪苓、丹参、泽泻各15 g，葶苈子10 g，大枣3枚组成。由中药房煎煮，上午、下午各服用150 ml，疗程均为4周。

1.3 观察指标 ①血浆肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)水平改善情况，抽取患者空腹肘部静脉血3 ml，以半径8 cm，3500 r/min的速度离心10 min后采用ELISA法测定。②血浆基质金属蛋白酶-9(Matrix metallo proteinase-9，MMP-9)、氨基末端脑钠肽前体(Amino terminal brain natriuretic peptide precursor，NT-ProBNP)改善情况，ELISA法测定，NT-ProBNP采用免疫荧光法测定。③血浆TGF-β1、成纤维细胞生长因子-23(Fibroblasts growth factor-23，FGF-23)、基质金属蛋白酶组织抑制剂(Tissue inhibitor of matrix metalloprotease，TIMP)-1等纤维化指标改善情况，均采用ELISA法测定，上海酶研生物科技公司提供试剂盒。④左心室射血分数(Left ventricular ejection fraction,LVEF)水平改善情况，由我院超声室统一检测，由工作5年以上超声科医师采用心脏四维彩超(飞利浦，型号EPIQ 7)检测。⑤比较两组治疗前后气喘、畏寒肢冷、四肢浮肿等症状积分改善情况，参照《中药新药临床指导原则》标准，用1、2、3分表示严重程度。气喘：1分：气喘偶然发作，不需要药物干预；2分：气喘反复发作，已影响正常生活，药物干预后可缓解；3分：气喘持续存在，经药物干预病情不改善。畏寒肢冷：1分：畏寒肢冷偶然发作；2分：畏寒肢冷反复发作，但可以正常生活；3分：畏寒肢冷，严重影响患者正常生活。四肢浮肿：1分：轻度浮肿反复发作，隐性为主；2分：四肢浮肿持续存在，显性水肿，但未影响患者正常生活；3分：四肢浮肿持续存在，显性水肿，严重影响患者正常生活。⑥比较两组不良反应情况，包括肝功能异常、胃肠道反应、皮疹、肾功能损伤。

1.4 疗效标准 显效：水肿、气喘等症状消失，NYHA分级提高2级以上；有效：水肿、气喘等症状改善，NYHA分级提高1级；无效：临床症状未改善，心功能未改善[6]。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行统计学分析。计数资料以[例(%)]表示，采用t检验；计量资料以均数±标准差表示，用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后症状积分比较 见表1。治疗前症状积分水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，治疗后两组气喘、畏寒肢冷、四肢浮肿等症状积分水平均降低，且观察组降低更多，差异具有统计学意义(均P<0.05)。

表1 两组患者治疗前后症状积分比较(分)

2.2 两组患者治疗前后TGF-β1、FGF-23、TIMP水平比较 见表2。两组治疗前TGF-β1、FGF-23、TIMP比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，治疗后两组TGF-β1、FGF-23均降低，TIMP升高，且观察组变化幅度更大，差异具有统计学意义(均P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后TGF-β1、FGF-23、TIMP水平比较

2.3 两组患者治疗前后TNF-α、Hcy水平比较 见表3。两组治疗前TNF-α、Hcy比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，治疗后两组TNF-α、Hcy均降低，且观察组更低，差异具有统计学意义(均P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后TNF-α、Hcy水平比较

2.4 两组患者治疗前后MMP-9、NT-ProBNP、LVEF比较 见表4。两组治疗前MMP-9、NT-ProBNP、LVEF比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前相比，治疗后两组MMP-9、NT-ProBNP均降低，LVEF升高，且观察组变化幅度更大，差异具有统计学意义(均P<0.05)。

表4 两组患者治疗前后MMP-9、NT-ProBNP、LVEF比较

2.5 两组患者临床疗效比较 见表5。 观察组总有效率高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表5 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.6 两组患者不良反应比较 见表6。两组患者不良反应均以肝功能异常、胃肠道反应、皮疹、肾功能损伤为主，观察组不良反应总发生率17.39%(8/46)，对照组19.56%(9/46)，两组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表6 两组患者不良反应比较[例(%)]

3 讨 论

慢性心力衰竭见于慢性心脏疾病的终末阶段，其发病率高达1.0%[7]。治疗方面，强心、扩血管药物、利尿、ACEI制剂联合应用是本病的主要方案，在改善临床症状及预后方面具有积极意义。

Hcy参与蛋氨酸代谢，可引发机体炎症反应，其数值越高提示心脑血管事件发生风险越高[8]。高Hcy可使高血压发生风险明显提高，经过积极的药物干预使其数值降低20%则可使脑卒中的发生风险降低20%[9]。TNF-α可促进IL-6等促炎性因子水平提高，促进炎性渗出[10]，本研究结果显示，治疗后观察组血浆TNF-α、Hcy低于对照组。

TGF-β1是一种多效性细胞因子，具有较强的调节炎症反应、抗氧化作用。同时，TGF-β1参与纤维化进程，可影响血管紧张素Ⅱ受体构建的网络，从而对患者的心室重构造成影响[11]。心肌细胞外基质在病理状态下心肌细胞排列紊乱，可对心肌顺应性造成负面影响[12]。心室重构是导致心力衰竭持续发展的病理基础[13]。MMPs是一类内源性肽链内切酶，Zn2+等金属离子参与其催化活性，目前认为MMPs具有降解细胞外基质作用，参与纤维化形成[14]。MMP-9属MMPs家族，其升高对于炎症反应诊断有一定意义，并且可促进血管平滑肌细胞迁移、增殖，从而参与组织器官纤维化进程[15]。

心脏病患者中TIMP及MMPs表达改变可破坏MMPs/TIMP平衡，引起心肌细胞凋亡和纤维化肥大，是影响慢性心力衰竭患者预后的重要因素[16]。TIMP是一类内源性小分子蛋白，其N端可结合MMPs的活性中心，阻碍MMPs结合其底物。NT-proBNP是常用的心功能评估指标，其数值升高是心力衰竭发生的独立危险因子，并且可用于评估心室重构[17]。本研究治疗后观察组LVEF水平高于对照组，NT-ProBNP低于对照组。

本病隶属于中医“胸痹”“水肿”等疾病范畴，《灵枢·胀论》：“夫心胀者，烦心短气，卧不安”。《医宗必读》：“虚人水肿者，土虚不能制水也……肾本水脏，而元阳寓焉”。可见古代医家均认为慢性心力衰竭病性为本虚标实、虚实夹杂。心主血脉，心阳充足是保证血脉通畅的关键，阳虚则虚寒内生，影响气机运行，胸阳不展，瘀血内生。阳气亏虚，失于温煦，故而痰浊内生，最终形成心阳虚为本，瘀血、痰浊困阻为标的局面。五苓散出自《伤寒论》，是中医治疗水肿性疾病的代表方，《伤寒明理论》：“苓者，令也，号令之令矣，通行津液……苓之功也”，强调了五苓散在此类疾病治疗中的作用。笔者对其进行调整组成加味五苓散用于治疗慢性心力衰竭取得较好疗效，方中桂枝温阳散寒、解肌，且具有温通心脉功效，为全方君药；白术、茯苓均入脾胃经，具有健脾功效，其中白术善于燥湿，茯苓则具有渗湿功效；猪苓利水渗湿，与茯苓合用则健脾之力增，合为全方臣药；泽泻利水渗湿，加强猪苓、茯苓利水功效；葶苈子泻肺平喘，利水消肿，促进痰饮消除，进而促进心阳恢复；丹参活血化瘀，促进瘀血清除，合为使药；大枣补益气血，调和诸药。

观察组联合加味五苓散，结果显示治疗后观察组气喘、畏寒肢冷、四肢浮肿等症状积分低于对照组，总有效率高于对照组；不良反应方面的差异无统计学意义。加味五苓散作用机制主要包括以下方面内容[18-20]：加味五苓散可减轻机体炎症反应，降低TNF-α等多种促炎性因子水平，从多靶点入手抑制炎症反应，预防病变进一步发展；加味五苓散可改善心室重构，可能与炎症反应、抗纤维化等作用均相关，但减轻炎症反应可能是其作用关键所在。综上，笔者认为对于慢性心力衰竭(阳虚水泛型)患者而言联合加味五苓散治疗具有重要意义，本研究将为临床医师治疗方案的选择提供依据。