欧盟生物类似药适应证外推的科学性及合理性研究

里扎·阿德列提别克 邵蓉

摘 要 在鼓励生物类似药的发展中，适应证外推是一个关键概念。生物类似药审批过程严格，但生物类似药的接受程度仍然很低。欧盟是生物类似药发展的先驱，对生物类似药适应证外推具有科学及合理的监管。本文通过文献研究以及相关案例分析，了解欧盟生物类似药适应证外推的内涵，提炼出适应证外推所考虑的因素，以期为我国生物类似药的发展提供借鉴。

关键词 生物类似药 适应证外推 科学证据 欧盟

中图分类号：R951 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2021）01-0055-03

*基金项目：国家社会科学基金重大项目（15ZDB167）

Study on the scientificity and rationality of the extrapolation of indications for biosimilars in the EU*

ADELIETIBIEKE Lizha**， SHAO Rong***

（Research Center of National Drug Policy & Ecosystem， China Pharmaceutical University， Nanjing 210009， China）

ABSTRACT Extrapolation is a key concept in the development of biosimilars. However， the acceptability of indication extrapolation continues to be low in the clinical setting due to the special characteristic of biosimilars. The European Union is a pioneer in the development of biosimilars， and has founded scientific and reasonable regulation system for the safe use of biosimilars. The connotation of biosimilar extrapolation is understood and the factors considered of extrapolation is extracted by literature research and related case analysis so as to provide reference for the development of biosimilars in China.

KEy WORDS biosimilar； extrapolation； scientific evidence； European Union

近几年，随着一些重磅生物原研药专利陆续到期，生物类似药（biosimilar）迎来发展机遇。生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已批准参照药具有相似性的治疗用生物制品[1]。生物类似药是具有明显临床价值的药品，相对于创新生物药亦具有时间和价格优势，可以更好地满足人民群众对质优价美的生物药日益增长的需求。因此，各监管部门在严格监管生物类似药的同时也激励其应用和发展。

在鼓励生物类似药的发展中，适应证外推是一个关键概念。生物类似药适应证外推是指生物类似药在已经做过临床研究的基础上，批准没有与原研药进行直接临床比对研究的参照药的其他已获批适应证。适应证外推减少或消除了对生物类似药进行重复临床研究的要求，是生物类似药发展的最大优势。

值得一提的是，适应证外推已广泛应用于药物开发领域，如成人用药数据外推至儿科人群[2]，但对于生物类似药而言，适应证外推可接受程度仍然不高。一方面，生物类似药与原研药无法完全相同的性质，增加了医生和患者对于生物类似药安全性和有效性的不确定性。另一方面，临床医生倾向于依据临床试验数据来判断药品的有效性和安全性，没有充分了解生物类似药适应证外推基于总体证据的理念[3]。

欧盟在国际上开创了生物类似药适应证外推的先河，秉承科学性、整体性以及个案化的原则以支持每种适应证的外推原理。10多年的臨床证据表明，欧盟药品监管局（EMA）批准的生物类似药可以在其所有批准的适应证中安全有效地使用[4]。本文拟通过文献研究以及案例分析，了解欧盟对生物类似药适应证外推的科学管理，探讨适应证外推的标准以及所考虑的因素，为我国生物类似药的发展提供经验。

1 生物类似药适应证外推的政策设定

从理论上讲，生物类似药结构和生产过程复杂，生物类似药与参照药固有的差异可能会导致安全性和有效性方面的意外后果，但是严格的监管体系会使这种可能性降到最低。欧盟是全球生物类似药立法管理的先驱：一方面，针对生物类似药的特殊性，欧盟通过增修2001/83/EC指令，建立了专业化的审批标准，提出生物类似药与参照药之间的差异性需进行临床可比性研究来评估[5]；另一方面，考虑到生物类似药相对于新药具有“仿制”的属性，欧盟在立法层面提出可简化的申报资料要求，并在一定条件下允许生物类似药适应证的外推。

生物类似药适应证外推应基于严格的监管标准进行全面、科学的评价，而科学评价风险影响程度需要大量的指南文件提供技术支撑。欧盟指南文件包含总体指南和针对某一种特定生物类似药的指南[6]，这些指南可以适应不断发展的科学，在考虑到所有证据的前提下，能够在监管标准、患者安全和生物类似药开发之间取得平衡，从而有效保证适应证外推的可行性。

2 生物类似药适应证外推的考量因素

生物类似药外推并不是简单的数学推断，即根据已知数据趋势预测未知值，生物类似药制造商必须为外推临床数据提供科学依据。此外，并非所有的生物类似药都能进行适应证外推。生物类似药向参照药的其他适应证外推时应考虑以下几个因素并满足相应的要求。

2.1 基于相似性的全面证据研究

生物类似药适应证外推是与参照药进行比较性研究的逻辑结果，因此需要考虑对参照药的现有知识的了解程度以及基于相似性考虑全部比较性研究数据，即质量、非临床和临床数据。生物类似药临床疗效比对研究与传统药物研发中的临床研究不同，其主要目的是确认生物类似药与参照药之间无临床意义上的差异。临床比对研究的数量和范围依赖于质量比较研究和非临床比较研究阶段药物分子被分析表征和比较的程度[7]。

被欧盟批准的曲妥珠单抗生物类似药Ontruzan和Kanjinti在疗效比较研究中最初的主要终点失败，但通过事后对各个阶段比较研究的相似性数据进行科学论证，最终仍获得了批准。如同Ontruzant的审评报告中所指出的，“观察到的差异的大小可能部分归因于其他因素，并且真正的差异被认为可能落在等效范围之内，无临床相关性”。该实例证实了临床疗效比对研究在确认生物相似性中的价值，但同时它也表明，理化方法和功能测定能够以更大的灵敏度检测功能属性的差异。

2.2 获批适应证研究人群

获批适应证研究应该在能够体现潜在差异的敏感人群中进行，并证明生物类似药与参照药高度相似。由于单抗类生物制品的作用机制不同，更加敏感的患者人群并不容易选择，需要考量不同患者群体中产品的药代动力学（PK）数据及生物分布、药效动力学（PD）研究的差异[8]，检测该适应证下患者人群中的毒性差异，以及在各种适应证下，其他可能影响产品安全和有效性的因素（例如合并症、联合用药）。对临床试验终点的指标，应尽可能与参照药注册临床试验所用的一致，对采用其他终点指标的，应经过充分论证。

2.3 对参照药每个适应证作用机制的科学认知

如果参照药有不止一个适应证，当进行适应证外推时，初始和外推的适应证中，活性物质作用机制应由相同受体介导[9]。例如，对于促红细胞生成素，不同的适应证所对应的只有一种已知的促红细胞生成素受体，其作用机制在所有许可适应证中都是相同的[10]，此时，在各个适应证之间进行的推断被认为是没有问题的。

然而，当活性物质的作用机制复杂且涉及多个受体或结合位点（如单抗），或是产品的安全性情况在各个适应证之间不同时，则应补充更多的比对试验以全方位评估其有效性和安全性，比如同一癌症类型的不同阶段（如转移的与局部的）、不同癌症适应证之间的外推，或更有挑战性的，自身免疫与癌症适应证之间的外推。

2.4 安全性和免疫原性

安全性是一个单独的考虑因素，只有在某种适应证中生物类似药的比较性安全信息确定时，才可以进行安全性数据的外推。若比较性试验表明，在结构、功能、药代动力学和药效学以及功效水平上，生物类似药和参照药具有相似性，则可以预计生物类似药引起的不良反应与参照药相同，且发生频率相似。

免疫原性研究应贯穿在生物大分子药物整个研发过程中。免疫原性数据不能自动外推，需要证明。免疫原性不仅与药品本身特性相关，还需要考虑患者相关的因素，如年龄、免疫状态的差异，疾病相关因素，如合并症、联合治疗以及治疗方案（给药途径、暴露时间长短）的差异[11]。

生物类似药临床试验中的安全性评估通常是短期的，可能无法识别罕见事件。因此，欧洲国家在鼓励临床使用的同时，也积极关注并控制药品上市后的不良反应与应用风险，规定生物类似药一旦进入市场就应当通过药物警戒活动进行安全性和有效性的监测，此外，还要求在产品说明书和包装标签中添加黑色倒三角警示，鼓励处方医生和患者报告可疑的药物不良反应。

3 对我国的启示

我国的生物类似药在经历探索、认识、总结、提升的艰难发展历程后，取得了明显进展。2019年已有4个国产生物类似药获得批准，分别是首个利妥昔单抗生物类似药，2个阿达木单抗生物类似药和首个贝伐珠单抗生物类似药。然而，我国对于生物类似药的监管仍待完善，对于生物类似药的临床应用可接受性程度不高。目前欧盟已批准50多种生物类似药，迄今为止收集到的积极的临床应用数据进一步证明了适应证外推的科学性和合理性。因此，结合欧盟经验，提出几点建议。

3.1 完善生物类似药的审评要求

一方面，监管部门应当继续健全完善法規和指导原则体系建设，细化适应证外推的基本要求，在有合理科学依据的前提下探索更佳、简便且高效的研究设计方法。另一方面，还应依据个案化原则具体问题具体分析，兼顾不同适应证发病机制的差异，原研药在已批准不同适应证中的作用机制、PK、PD、疗效、安全性及免疫原性。

3.2 在临床应用中加强处方把关

生物类似药并不能自动外推所有参照药的适应证，因此医生在开具特定生物类似药的处方用于治疗时需要了解其已获批的适应证，不得出现超说明书用药的情况。另一方面，生物类似药适应证外推不意味着可与参照药的临床使用互换。因此，医生应该对生物类似药的处方进行严格把控。

3.3 加强上市后监管和药物警戒

由于相比原研药开展的大量临床研究而言，生物类似药的相关研究比较有限，入组的患者数量也相对较少，故在临床应用中仍需要注意其安全性问题。为此，我国应当加强对生物类似药药物警戒体系完善的关注与重视，从真实世界的研究中收集更多的病例以及获得生物类似药长期使用的安全性数据。

参考文献

[1] World Health Organization. Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products （SBPs）[R]. Geneva： WHO Press， 2009.

[2] 张慧敏， 刘霭明， 朱文烽， 等. 成人用药数据外推至儿科人群的科学决策过程和法规依据研究进展分析[J]. 中国临床药理学与治疗学， 2019， 24（1）： 49-56.

[3] Weise M， Bielsky MC， De Smet K， et al. Biosimilars - why terminology matters[J]. Nat Biotechnol， 2011， 29（8）： 690-693.

[4] Kurki P， van Aerts L， Wolff-Holz E， et al. Interchangeability of biosimilars： a European perspective[J]. BioDrugs， 2017， 31（2）： 83-91.

[5] European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products （CHMP/437/04）[EB/OL].（2009-09）[2019-03-01]. http：//www.ema.europa.eu/docs/ en_GB/document_ library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500003517.pdf.

[6] 王海輝， 张彦彦， 巩威， 等. 各国生物类似药技术指南体系的比对研究及完善我国生物类似药技术指南体系框架的建议[J]. 现代药物与临床， 2019， 34（4）： 926-933.

[7] Lamanna W， Holzmann J， Cohen H， et al. Maintaining consistent quality and clinical performance of biopharmaceuticals[J]. Expert Opin Biol Ther， 2018， 18（4）： 369-379.

[8] 余珊珊， 胡晓敏， 孙涛， 等. 生物类似药药代动力学研究与评价技术考虑[J]. 中南药学， 2016， 14（8）： 788-793.

[9] European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies – nonclinical and clinical issues[R]. London： EMA， 2012.

[10] Ebbers H， Chamberlain P. Controversies in establishing biosimilarity： extrapolation of indications and global labeling practicesl[J]. BioDrugs， 2016， 30（1）： 1-8.

[11] Weise M， Kurki P， Wolff-Holz E， et al. Biosimilars： the science of extrapolation [J]. Blood， 2014， 124（22）： 3191-3196.