医学科学

委内瑞拉马脑炎病毒结合受体的分子机制

中国科学院生物物理研究所章新政课题组和清华大学医学院向烨课题组合作，解析了委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）病毒样颗粒及其与人源受体分子LDLRAD3复合物的高分辨冷冻电镜结构，揭示了甲病毒家族核衣壳蛋白和糖蛋白相互作用的病毒颗粒组装机制，以及VEEV与受体特异性结合的分子机制。相关成果发表于Nature。VEEV是一种可以感染人类和所有马科动物的RNA包膜病毒，属于甲病毒家族，可以通过蚊子传播及可经气溶胶高效传播，引发进行性中枢神经疾病和并发症，严重可导致死亡。此病毒在南美洲有大量感染病例报道，目前尚无疫苗和有效治疗药物。鉴于其能引发中枢神经疾病的危险性，VEEV被定为生物安全3级（BSL3）病毒。

VEEV VLP与受体复合物的高分辨率结构及相互作用（图片来源于中国科学院生物物理研究所网站）

引起吗啡戒断负性情绪的神经元集群和环路机制

复旦大学脑科学研究院/医学神经生物学国家重点实验室王菲菲/马兰科研团队，发现中央杏仁核脑区促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元与腹侧被盖区（VTA）被吗啡激活的奖赏神经元间的抑制性神经环路介导吗啡戒断引起的负性情绪。相关成果发表于Molecular Psychiatry。吗啡具有良好的镇痛作用，同时也会带来强烈的欣快感（奖赏效应），但长期使用后停药会诱发戒断症状和负性情绪（负性强化效应），导致对吗啡的依赖或成瘾。研究表明，吗啡作用于脑奖赏系统而引起欣快感，而其戒断症状主要是由于奖赏系统功能下调和压力应激系统的激活介导。

恶性高热病性心律失常的病理生理学新机制

首都医科大学基础医学院罗大力教授团队发现骨骼肌型集钙蛋白-1（Calsequestrin-1，Casq1）在心脏的表达，参与心率和肌浆网钙稳定性的调节，Casq1的表达缺失是高热和麻药诱导恶性高热性心律失常重要的病理生理学基础。相关成果发表于Circulation。恶性高热病（malignant hyperthermia，MH）是一种隐性遗传病，当患者遇到高温、吸入性麻药或肌松药以及剧烈运动后出现高热、肌僵直、肌溶解和各种心律失常，如不及时治疗死亡率达85%以上。Casq1基因缺失小鼠的心室肌细胞在麻药作用下出现异常的钙波和早/迟后去极化。吸入性麻药或高温致使心脏和骨骼肌的Casq1由多聚体形态解聚呈单体。

皮肤癌流行病学研究进展

北京大学肿瘤医院李文庆课题组研究验证了自然发色是皮肤角质细胞癌的独立相关因素。相关成果发表于Journal of the American Academy of Dermatology。该研究基于迄今最大规模的前瞻性研究数据，系统探讨了自然发色与皮肤角质细胞癌发生风险的关系。通过整合国际著名三大队列研究共205410名研究对象，发现较浅发色者发生皮肤角质细胞癌的风险显著增加，而较深发色者的发生风险显著降低，其中黑发色与最低的皮肤角质细胞癌发生风险有关。进而发现，浅色毛发者更易发生肢端部位的角质细胞癌，特别是鳞状细胞癌。这些关联均独立于过度紫外线照射、皮肤癌家族史和Fitzpatrick皮肤分型等因素。

动脉粥样硬化发生新机制

中山大学中山医学院梁思佳副教授、周家国教授和中山大学附属第一医院区景松教授团队合作，揭示了巨噬细胞NFATc3（活化T细胞核因子c3）通过上调miRNA-204抑制动脉粥样硬化形成的作用机理。相关成果发表于European Heart Journal。动脉粥样硬化是一种炎症反应启动的脂质沉积性疾病，是多种心脑血管疾病的共同病理基础，容易导致脑卒中、冠心病及心肌梗死等心脑血管事件。深入探讨动脉粥样硬化发病机制，寻找新防治靶点，对治疗动脉粥样硬化性心脑血管疾病具有重要的科学意义和价值。该研究发现胞浆miRNA-204-5p靶向抑制SR-A，胞核miRNA-204-3p靶向抑制CD36，两者共同抑制巨噬细胞泡沫化和动脉粥样硬化。

单核/巨噬细胞NFATc3抑制泡沫细胞形成和动脉粥样硬化分子机制模式图（图片来源于中山大学网站）

肝恶性肿瘤影像诊断深度学习新模型

上海交通大学医学院附属新华医院顾劲扬教授团队、附属仁济医院刘颖斌教授团队、生命科学技术学院俞章盛教授团队和杭州市第一人民医院徐骁教授团队合作，提出了一种运用深度学习基于患者术前多期造影增强CT和临床数据对肝脏恶性肿瘤进行判别的智能诊断系统，达到与资深放射科医生相当的判别水平。相关成果发表于Journal of Hematology & Oncology。该研究构建的智能系统运用深度CNN和门控RNN，整合包含患者术前多期造影增强CT和临床特征的多模态数据，实现了对HCC、ICC和转移性肝癌的有效鉴别，具有与经验丰富的医生相当的诊断水平，并且在不同中心验证中表现出良好的泛化能力。

突变介导的寨卡病毒适应性进化促进病毒感染蚊虫和哺乳动物

清华大学医学院程功教授团队与国内外合作者揭示了适应性进化导致寨卡病毒流行机制。相关成果发表于PNAS。近年来寨卡病毒在世界范围内的感染流行被认为是严重的公共健康威胁。研究发现，寨卡病毒衣壳蛋白（Capsid）第106个残基处的苏氨酸（T）到丙氨酸（A）突变促进了其在蚊虫、人类免疫细胞和小鼠模型中的感染。在“媒介-宿主-媒介”传播循环模型中，该突变体同样表现出了更高的传播效率及更强的感染能力。机制研究表明，这一点突变可提高寨卡病毒NS2B-NS3蛋白酶对衣壳蛋白的切割效率，促进感染性病毒颗粒的组装，从而导致突变后的寨卡病毒对蚊虫和哺乳动物宿主的感染能力大幅上升。

有机污染物对血脑屏障的影响研究

中国科学院水生生物研究所环境毒理学学科组杨丽华等人研究了新污染物四溴邻苯二甲酸双酯（TBPH）对斑马鱼血脑屏障和中枢神经系统的影响。相关成果发表于Journal of Hazardous Materials。很多持久性有机污染物具有较高的脂溶性，因此推测其可以通过血脑屏障对中枢神经系统造成损伤（central nervous system，CNS），但尚未有直接证据支持。研究发现TBPH可以增加活体模型斑马鱼血脑屏障的通透性，这可能是由于TBPH可以与紧密连接蛋白发生作用，从而影响其结构完整性。TBPH早期暴露对斑马鱼幼鱼的发育、神经递质和运行行为等常规神经毒性指标没有显著影响，但可以显著抑制幼鱼的趋光性行为。