Cancers：分子标志物在前列腺癌中的临床应用

谢立平 介评

(浙江大学医学院附属第一医院泌尿外科，浙江杭州 310003)

前列腺癌是一种高度异质性的疾病，但目前仍被作为单一、同质性疾病进行管理，主要原因是缺乏有效的生物标志物，因此急需将疾病的分子生物学特征与预期的临床病程进展联系起来。虽然雄激素受体(androgen receptor，AR)长期以来一直是治疗的主要靶点，但大约60%的患者存在其他分子信号通路的改变，因此存在潜在可干预的新型治疗靶点。这些潜在的预后或预测标志物，如果得到有效验证，可有利于临床治疗方案的选择，有望改善晚期前列腺癌患者的临床治疗效果。该文(COUЙAGO F，LPEZ-CAMPOS F，DAZ-GAVELA AA，et al.Clinical applications of molecular biomarkers in prostate cancer.Cancers.https://doi.org/10.3390/cancers12061550.)对上述内容进行重点介绍。

1 DNA修复缺陷

在转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)患者中，大约25%存在DNA修复相关的基因突变，即已知的DNA损伤修复(DNA damage repair，DDR)基因。其中12%到16%是胚系突变。BRCA2是目前已知突变基因中最常见的一种(包括胚系和体细胞突变)。Ⅲ期PROfound试验拥有数量最多的前列腺肿瘤标本(n=2 792)，对这些标本的DDR相关基因的突变进行了筛选。结果显示，奥拉帕利对接受化疗和雄激素信号通路抑制剂(androgen signalling inhibitor，ARSi)后出现进展的mCRPC患者是有效的。此外，28%的肿瘤样本中有同源重组修复基因(homologous recombination repair，HRR)基因突变，27%的原发肿瘤和32%转移病灶中均检测到突变。将这个结果和最近由MATEO等人发表的结果(在61例mCRPC患者中，DDR缺陷出现的比例在局限性肿瘤的活检样本和晚期再活检的样本中是相近的)一起综合考量，我们推断：在前列腺肿瘤中，HRR通路的突变发生于肿瘤的早期阶段。与局限性前列腺癌相比，其在去势抵抗性前列腺癌疾病中的发生率明显更高，这表明HRR突变与前列腺癌的恶性程度存在相关性。

在mCRPC患者中，DDR突变是聚核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)抑制剂和铂类化疗药物有效的生物标志物。另外还有多项临床试验正在对不同PARP药物对疾病的不同阶段的疗效进行评估(表1)。由此可见，筛查这些突变可以了解患者的遗传背景和为患者提供合适的临床治疗方案的选择提供有价值的数据支持。

表1 正在进行的临床试验评估聚核糖聚合酶(PARP)抑制剂对mCRPC患者的疗效

TOPARP-B试验是一项评估奥拉帕利对曾接受过一种或两种紫杉烷化疗方案且携带DDR基因突变的mCRPC患者(n=98)的疗效的试验。高剂量组(400 mg)的客观缓解率略高(54%vs.39.1%)。基于治疗相关的不良反应发生，37%的高剂量组的患者下降到300 mg剂量。BRCA1/2突变的患者呈现出最好的治疗应答，影像学和生化应答率分别为52%和77%。

TRITON2和GALAHAD是另外两种PARP抑制剂卢卡帕利(rucaparib)和尼拉帕利治疗难治性mCRPC患者的临床试验，其初步结果证实了PARP抑制剂卢卡帕利和尼拉帕利的疗效。并且有效率似乎不受突变类型的影响。这一发现和JONSSON等人最近发表的研究结果一致。JONSSON等人的研究在17 000多例患者(包括1 042例前列腺癌患者)中评估了BRCA1和BRCA2突变的作用。发现在前列腺癌患者中，无论发生何种类型的突变(胚系、体细胞、单等位基因或双等位基因)，PARP抑制剂的临床治疗获益是相似的。

Ⅲ期PROfound试验用于评估既往ARSi(醋酸阿比特龙或恩扎卢胺)治疗失败且携带DDR突变的mCRPC患者行PARP抑制剂治疗的临床疗效。根据基因突变类型将患者分为两个队列(队列A：BRCA1/2和ATM，队列B:BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L)，再按照随机分组原则分成奥拉帕利组或ARSi组。在队列A中，奥拉帕利治疗组的影像学无进展生存期(radiographic progression-free survival，rPFS)(主要终点)为7.4个月，而阿比特龙或恩扎卢胺治疗组为3.9个月(HR 0.34；95%CI：0.25～0.47，P<0.001)。从探索性终点来看，BRCA2似乎是奥拉帕利疗效的最佳预测因子，但是由于近28%的组织样本不适合测序，因此ctDNA的检测也是一种替代方法。另外微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)的存在有增加免疫治疗的疗效的可能性。

2017年，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准帕博利珠单抗用于治疗错配修复缺陷(deficient mismatch repair，dMMR)或微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)的患者，不限定肿瘤来源。

2 PTEN缺失和PI3K/AKT激活

PTEN缺失是前列腺癌中最常见的基因突变之一，约40%的去势抵抗性患者存在PTEN缺失，导致PI3K/AKT通路过度激活，进而与AR信号通路过表达和预后差相关。这为开发包括mCRPC患者的AR靶向治疗和PI3K/AKT抑制剂的联合治疗提供了理论基础。

一项随机Ⅱ期临床试验发现，阿比特龙联合帕他色替(ipatasertib)——AKT抑制剂治疗PTEN缺失的mCRPC患者的影像学无进展生存期明显改善。尽管这些数据有待Ⅲ期临床试验(NCT03072238)的进一步验证。

3 雄激素受体

在前列腺癌患者中观察到的其他常见变异是与AR信号通路直接相关的变异。AR突变在去势抵抗性前列腺癌早期中并不常见。这些突变绝大多数出现在抑制雄激素信号通路的治疗后(T878A、F877L等)，或因长期暴露于糖皮质激素治疗后(L702H)。液体活检中存在这些突变，它们与雄激素信号通路抑制剂治疗的耐药性相关，如阿比特龙和恩扎卢胺。

近年认为对晚期前列腺癌的生物学研究有助于更好地了解疾病的特性，目前已有一些研究验证了不同生物标志物的预后和/或预测作用。例如，AR变异，包括AR-V7、PTEN缺失和/或TP53突变都与晚期前列腺癌的预后较差相关(预后生物标志物)。DDR突变，特别是BRCA2突变，也与恶性程度更高相关；特别是最新的研究表明，携带这些突变患者可受益于PARP抑制剂和铂类药物治疗(预后和预测作用)。

4 结 论

近年来，前列腺癌的分子生物学特征对临床决策越来越重要。基因检测的普及改善了患者的分类，有利于提供个性化的治疗和后续随访方案。不远的将来，治疗序贯顺序的优化，适当的遗传背景沟通，以及更多基因检测数据的累积，携带HRR突变人群的检出比例的增加，会更有助于新的标志物的开发。对前列腺癌更深的了解有助于改变大多数患者的初始管理，为应用新的预后或预测工具进一步创造机会。

点评：前列腺癌病程较长，mCRPC是疾病终末期，延长生存、提高生活质量是mCRPC患者的治疗目标。目前mCRPC患者治疗方案有限，主要治疗方案为新型内分泌治疗和化疗药物，随着基因检测等技术的突破及对前列腺癌分子生物学更全面的认识，研究发现携带BRCA1/2突变患者疾病进展迅速、恶性程度高、预后更差。PARPi靶向BRCA1/2突变取得了显著的获益，PROfound是首个基于分子分型指导前列腺癌靶向治疗的大型Ⅲ期随机对照临床研究，证明奥拉帕利治疗对比新型内分泌治疗显著延长BRCA/ATM突变mCRPC患者的rPFS和总生存期(overall survival，OS)，且奥拉帕利显著延长HRR突变mCRPC患者的rPFS。同时亚组分析发现BRCA1/2突变人群获益最大，rPFS延长6.8个月，达到对照组3倍以上(9.8个月vs.3个月)；OS延长5.7个月，达到20.1个月(20.1vs.14.4个月)。2021年6月18日，国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)已正式批准奥拉帕利用于治疗携带胚系或体细胞BRCA突变(gBRCAm或sBRCAm)且既往治疗(包括一种新型内分泌药物)失败的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者，为中国晚期前列腺癌患者开启了精准治疗时代。因此前列腺癌患者的精准治疗离不开精准的分子诊断，BRCA1/2乃至HRR的基因检测结果将会成为患者能否获益于奥拉帕利的必要参考。

因此未来分子生物标志物的诊断在前列腺癌中将会变得越来越重要，并对前列腺癌的治疗格局产生深远的影响。优势人群的靶向单药和基于多通路的靶向联合将为mCRPC带来更多临床选择和生存获益。

说明：本文原文“Clinical Applications of Molecular Biomarkers in Prostate Cancer”首次发表在《Cancers》(2020) 12:1550。遵循CC BY 4.0协议(https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)进行出版。

致谢：感谢默沙东(中国)投资有限公司刘振华为本文摘译提供学术支持，感谢上海北翱医药科技有限公司为本文提供辅助编辑工作，感谢默沙东(中国)投资有限公司的支持。