去势抵抗性前列腺癌的药物治疗新进展

王 希，鹿占鹏

（济宁医学院，山东 济宁 272000；济宁市第一人民医院，山东 济宁 272000）

去势抵抗性前列腺癌的药物治疗新进展

王 希，鹿占鹏

（济宁医学院，山东 济宁 272000；济宁市第一人民医院，山东 济宁 272000）

前列腺癌是男性最常见的肿瘤之一，发病率极高，预后极差。其中去势抵抗性前列腺癌（CRPC）最为难治愈。由于去势抵抗性前列腺癌的发生和进展机制极为复杂，至今为止尚未被完全阐明，因此治疗策略的选择仍是临床上让专家学者头痛的问题。近年来，随着医疗科技的发展，对其发病机制的不断深入，去势抵抗性前列腺癌的新药不断涌现，对去势抵抗性前列腺癌的治疗有了更多选择。本文就近年来去势抵抗性前列腺癌药物治疗研究的新进展，展开如下综述。

前列腺癌；去势抵抗性前列腺癌；药物治疗进展

去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是一种雄性激素依赖的恶性肿瘤，雄激素去除虽然能够起到一定的疗效，但药物作用十分有限。CRPC治疗领域发展缓慢，此前对于CRPC大多采用化疗和放疗的手段[1]。如今，CRPC的治疗已发生变化，对CRPC治疗研究出现大量的新药不断应用在临床，部分已获得国外上市，本文就对近年来去势抵抗性前列腺癌的药物治疗进展做出如下阐述，给予临床参考，以便在今后治疗过程中结合自身情况更好的做出适合自己情况的选择[2]。

1 去势抵抗性前列腺癌(CRPC) 的发生机制

去势抵抗性前列腺癌发生机制复杂，但核心即雄激素受体（AR）依赖性和AR非依赖性两种机制。雄激素受体依赖机制即指AR基因的扩增、突变、共调节因子异常及AR的非配体依赖性激活等[3]。在CRPC发生过程中，雄激素受体通路的激活发挥着极其重要的作用[4]。雄激素受体基因突变虽然在激素敏感性前列腺癌中较少见到，但在CRPC患者中却有上升趋势[5-6]。目前突变的原因尚未清晰。另外，基因扩增出现在的30%的CRPC患者中，在雄激素剥夺条件下，雄激素受体的基因会发生异常扩增，对外界雄激素刺激的敏感性增强。而雄激素受体非依赖性机制则涉及细胞凋亡抵抗、上皮间质转化及肿瘤干细胞的自我更新等。

2 药物治疗

2.1 内分泌治疗药物

近年来，随着对CRPC的认识不断加强，出现了诸多新药物。早先CRPC被认为对雄激素并不依赖，雄激素去势治疗后前列腺癌被认为是不恰当的。近年来研究表明，CRPC的转移癌灶能利用胆固醇或固醇前体进行自身的雄激素生物合成。阿比特龙是一种睾酮合成途径的关键酶——细胞色素P450 17-α脱羟基酶（CYP17）的抑制剂，主要通过抑制雄激素的合成来发挥作用[7]。接受去势的患者，雄性激素主要在肾上腺和肿瘤内持续合成，进而促进CRPC的发生。阿比特龙通过抑制类固醇合成关键酶降低血液睾酮水平，且抑制力呈剂量依赖性。在对患者临床结果观察中发现阿比特龙能够延长生存时间，且耐受性好。目前已批准阿比特龙上市治疗。恩杂鲁胺（MDV-3100）是一种新的雄激素受体阻滞剂，是一种纯粹的雄激素拮抗剂，与AR结合力较比卡鲁胺更强。与阿比特龙相比，其最大优势是无需与其他甾体类药物合用[8]。尽管最近阿比特龙和恩杂鲁胺受到越来越多泌尿科医生的关注和青睐，但令人遗憾的是它不可避免地存在不同程度的快速抵抗性并缺乏持久性受益[9]。TAK-700是另一种选择性CYP17抑制剂，动物实验中已证实其抑制雄激素生成能力更强，而且选择性更好，但对其还需要进一步验证。

2.2 免疫治疗

去势抵抗性前列腺癌患者最主要的免疫治疗是细胞免疫治疗、病毒免疫治疗及免疫检查等。病毒免疫治疗是DENDREON公司的一种免疫细胞治疗方法。每一个前列腺免疫细胞疫苗都是根据患者自身的免疫细胞制备。免疫治疗的目的是旨在刺激患者身体内部的免疫系统发挥抗肿瘤效应。近年研究表明，前列腺癌细胞可以刺激免疫应答[10]。免疫治疗剂sipuleucel-T是第一个通过FDA批准用于治疗CRPC的免疫调节剂，尤其是晚期的前列腺癌患者，主要是唤起免疫细胞的活动，以局限于前列腺组织内的前列腺酸性磷酸酶（Prostatic acid phosphatase，PAP）为作用靶点，刺激自身免疫反应，杀灭前列腺癌细胞。同时，能够提高患者的生存时间[11]。免疫细胞采集的方法是采集树突状细胞（DCs），并与含有PAP抗原及粒细胞-巨细胞集落刺激因子的融合蛋白PA204培养，修饰后的细胞可诱导免疫系统靶向杀伤表达PAP的癌细胞。在临床调查结果中可知，不少患者在接受免疫治疗之后，其死亡率下降两成[12]，对患者生存期能够延长10个月。但其高昂的成本以及与化疗结合的时间仍是亟需解决的问题[13]。

2.3 化疗药物

对CRPC常用的化疗药物主要是多西他赛，能够有效杀死癌细胞，亦或者干扰癌细胞生长，多西他赛是目前来说对此病较有成效的化疗药物，大部分的化疗药物已经难以对此病起到任何作用，而多西他赛能够作用于肿瘤细胞微管，通过阻碍细胞有丝分裂诱导细胞凋亡，多西他赛可以提高CRPC患者生存率，也可以及延长患者生存时间[14]。值得注意的是，多西他赛能够杀死患者体内的癌细胞，同样，也能将体内的正常细胞杀死，所以，在使用化疗药物要注意其局限性。另外，卡巴他赛是新一代半合成的紫衫烷类药物[15]，卡巴他赛细胞毒性强，与造成多西他赛耐药的P-糖蛋白亲和力低，因此对于多西他赛耐药的前列腺癌细胞的肿瘤模型均有活性[16]。临床研究表明卡巴他赛对CRPC患者的治疗极具前景。

2.4 放射药物

镭-223（Radium-223）是一种新型的针对前列腺癌骨转移的放射性药物[17]，它能够释放镭-223α亲骨粒子而发挥类似钙物质的放射活性[18-19]，影响骨质代谢及矿化。目前关于镭-223与多西他赛联合应用治疗CRPC正在研究中[20]。

3 结 语

前列腺癌是一种雄激素依赖的肿瘤，传统的单一去势治疗可以阻断雄激素的产生，但随着疾病的进展，雄激素受体发生突变，肿瘤细胞自身生物合成雄激素的能力提高，此时的疾病状态就是去势抵抗阶段。对于阿比特龙来说，虽然其在临床已经取得不错的疗效，但仍需进步一探讨。总之，去势抵抗性前列腺癌的发生和发展机制非常复杂，虽然已有部分药物用于临床实践，效果令人欣慰，但开发和研究去势抵抗性前列腺癌治疗新药物仍是该领域的一个热点。同时，多种治疗CRPC的药物治疗顺序也有待进一步研究。如何针对不同患者选择最有效最安全的药物治疗，都是我们需要思考的问题。

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ISSN.2095-8242.2017.055.10866.02

本文编辑：吴玲丽