滋阴补肾方联合西医常规治疗肾阴虚型慢性再生障碍性贫血的临床研究※

宋清华 何国民 徐 娟 蔡亚云 陈 婷 贲海祥

(江苏省如皋市人民医院血液科，江苏 如皋 226500)

慢性再生障碍性贫血(chronic aplastic anemia, CAA)是一种以骨髓造血组织为靶器官的自身免疫性疾病，临床主要表现为骨髓造血功能衰竭、外周全血细胞减少导致的贫血、出血、感染等，属于一种难治性血液疾病[1]。CAA的发病机制尚不十分清楚，免疫介导的造血功能抑制在其中发挥着重要的作用，西医临床多采用免疫抑制、雄性激素等对症治疗，但整体疗效并不稳定[2-3]。中医学认为，肾主骨生髓，肾虚是CAA发病的关键，补肾益髓、填精生血为根本治法[4-5]。2018年3月—2020年12月，我们采用滋阴补肾方联合西医常规治疗肾阴虚型CAA 37例，并与西医常规治疗36例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部73例均为我院血液科肾阴虚型CAA住院患者，按照随机数字表法分为2组，治疗组37例，对照组36例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较 例

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断参照《再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识(2017年版)》中CAA的诊断标准[6]。中医诊断参照《中医内科常见病诊疗指南：西医疾病部分》中肾阴虚型CAA的诊断标准[7]。主症：头晕，乏力，心悸，唇甲苍白，出血，盗汗；次症：低热，手足心热，口渴思饮，大便干结；舌脉：舌质淡或尖红，脉细数。符合3项主症，或2项主症+2项次症，结合舌脉即可确诊。

1.2.2 纳入标准 符合上述中、西医诊断标准；年龄18～65岁；初诊或距上次治疗用药3个月以上者；患者或家属均签署知情同意书，自愿参加本研究，经过医院医学伦理委员会批准。

1.2.3 排除标准 病情出现严重不可控出血、感染者；合并严重心、脑、肝、肾疾病者；合并其他血液疾病者；妊娠期及哺乳期妇女；对本研究药物过敏者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予西医常规治疗，包括抗感染、输血[血红蛋白(Hb)<60 g/L时输注红细胞，血小板计数(PLT)<10×109时输注血小板]、保肝等支持治疗。予环孢素胶囊(华北制药股份有限公司，国药准字H10960008)50 mg，每日3次口服；司坦唑醇片(广西南宁百会药业有限公司，国药准字H45020728)2 mg，每日3次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加用滋阴补肾方治疗。药物组成：女贞子30 g，墨旱莲30 g，仙鹤草30 g，菟丝子30 g，黄芪30 g，太子参30 g，生地黄15 g，玄参15 g，山茱萸15 g，连翘15 g，地锦草15 g，当归9 g，三七3 g，甘草6 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次温服。

1.3.3 疗程 2组均治疗6个月。

1.4 观察指标 ①比较2组治疗前后中医症状评分变化情况，参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]中相关内容制订评分标准，按照无、轻、中、重的原则，主症头晕、乏力、心悸、唇甲苍白、出血、盗汗分别评为0、2、4、6分，次症低热、手足心热、口渴思饮、大便干结分别评为0、1、2、3分，评分越高表示症状越重。②比较2组治疗前后T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平变化情况，采用美国Beckman Coulter公司Cytomices FC500流式细胞仪检测。③比较2组治疗前后外周血象指标白细胞计数(WBC)、Hb、PLT、网织红细胞数(Ret)水平变化情况，采用日本SYSMEX公司KX-21全自动血细胞分析仪检测。

1.5 疗效标准

1.5.1 临床疗效 临床治愈：临床症状消失，男患者Hb达120 g/L，女患者Hb达100 g/L，WBC达4×109/L，PLT达80×109/L；缓解：临床症状明显改善，男患者Hb达120 g/L，女患者Hb达100 g/L，WBC达3.5×109/L，PLT水平也有一定程度增加；进步：临床症状有改善，患者Hb水平增加>30 g/L；无效：症状、血象均无改善[6]。总有效率=(临床治愈+缓解+进步)/总例数×100%。

1.5.2 中医疗效 痊愈：中医症状、体征消失或基本消失，疗效指数≥95%；显效：中医症状、体征明显改善，疗效指数≥70%，<95%；好转：中医症状、体征有所好转，疗效指数≥30%，<70%；无效：中医症状、体征无改善甚至加重，疗效指数<30%[8]。疗效指数=(治疗前中医症状总分-治疗后中医症状总分)/治疗前中医症状总分×100%。总有效率=(痊愈例数+显效例数+好转例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 见表2。

表2 2组临床疗效比较 例

由表2可见，2组临床疗效总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组临床疗效优于对照组。

2.2 2组中医疗效比较 见表3。

表3 2组中医疗效比较 例

由表3可见，2组中医疗效总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组中医疗效优于对照组。

2.3 2组治疗前后中医症状评分变化比较 见表4。

表4 2组治疗前后中医症状评分变化比较 分，

由表4可见，2组治疗后中医症状头晕、乏力、心悸、唇甲苍白、出血、盗汗、低热、手足心热、口渴思饮、大便干结评分与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均降低。治疗组治疗后中医症状乏力、唇甲苍白、出血、盗汗、低热、手足心热、口渴思饮评分与对照组治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组均低于对照组。

2.4 2组治疗前后T淋巴细胞亚群水平变化比较 见表5。

表5 2组治疗前后T淋巴细胞亚群水平

由表5可见，2组治疗后T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平与与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均升高，CD8+均降低。治疗组治疗后T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平与对照组治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组改善均优于对照组。

2.5 2组治疗前后血象指标变化水平比较 见表6。

表6 2组治疗前后血象指标水平变化比较

由表6可见，2组治疗后血象指标Hb、WBC、PLT、Ret水平与与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均升高。治疗组治疗后血象指标Hb、WBC、PLT、Ret水平与对照组治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组均高于对照组。

3 讨论

CAA是由于骨髓造血功能衰竭，导致骨髓造血细胞增生减低，不能产生足够多细胞以补充血液，进而表现为外周Hb、WBC、PLT、Ret全血细胞减少。研究报道显示我国再生障碍性贫血发生率约为0.74/10万，其中CAA患者占比超过80%，其病情迁延反复，治疗难度极大，严重影响患者日常工作和生活[6，9]。CAA的发病原因尚不十分明确，一般认为与遗传、病毒感染、化学药物、辐射、免疫异常等有关，属于以骨髓造血干/祖细胞为靶器官的免疫介导性疾病，免疫功能紊乱特别是T淋巴细胞功能异常在其中发挥着关键作用[10-11]。辅助性T淋巴细胞CD3+、CD4+持续减低是其重要的变化特点，CD8+异常激活不仅损害造血干细胞，也可通过刺激肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ(IFN-γ)分泌，抑制骨髓造血干/祖细胞增殖与活性[12-13]。相关研究表明，再生障碍性贫血患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明显降低，CD8+异常升高，且降低升高程度与患者严重程度、预后明显相关[14]。环孢素是临床常用免疫抑制剂，司坦唑醇为类固醇激素，两者都是临床治疗CAA的常用药，可有效减轻免疫反应对骨髓造血细胞的损伤，具有促进机体蛋白质合成，增强骨髓造血等作用，但长期服用有诱导肝肾损伤的风险，一定程度上会影响患者治疗的依从性及治疗效果[15-17]。

CAA属中医虚劳、虚损、髓枯、血虚等范畴，肾阴不足、肾精亏虚是其发病的主要原因，从肾论治已成为中医治疗CAA的基本共识[18-20]。《素问·通评虚实论》言“精气夺则虚”。 明·虞抟《医学正传》言“盖虚劳之证，必始于肾”。清·林珮琴《类证治裁》言“凡虚损多起于脾胃，劳瘵多起于肾精”。肾阴为肾脏所藏之精气，承担着滋养和濡润脏腑的作用，肾主骨，骨生髓，髓生血，肾阴不足，肾精亏虚，髓枯骨空，则生血乏力。故治疗当以滋阴补肾益精为主。又脾为后天之本，气血生化之源，“津液生于气，唯清润之品，可以生之。精生于味，非滋腻之物，不能填之。血生于水谷，非调补中州，不能化之”(清·沈朗仲《病机汇论》)，故兼以健脾益气，以后天滋养先天。滋阴补肾方中生地黄养阴生津，清热凉血；山茱萸补益肝肾，收敛固脱；女贞子、菟丝子补益肝肾，益精填髓；墨旱莲滋补肾阴，凉血止血；玄参清热凉血，滋阴降火；地锦草、仙鹤草清热解毒，活血止血；连翘清热解毒，消痈散结；黄芪补气固表，健脾益气；太子参益气健脾生津；当归补血养血；三七活血止血；甘草调和诸药。诸药合用，共奏滋阴补肾、益精填髓、健脾益气、清虚化热、养血活血功效。现代药理学研究表明，以菟丝子、墨旱莲、女贞子、黄芪、当归等药物为主的再障膏方，可通过调节模型小鼠脾脏叉头状转录因子3(FOXP3)、GATA结合蛋白3(GATA-3)、T细胞特异性转录因子(T-bet)的表达，促进外周血调节性T淋巴细胞/辅助性T淋巴细胞17(Treg/Th17)比例恢复平衡，发挥治疗CAA的作用[21]；黄芪、当归中的有效活性成分，可通过作用于血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGFR)等信号通路，改善CAA造血微环境，调节造血功能[22]。

本研究结果表明，治疗组治疗后临床疗效和中医疗效均优于对照组(P<0.05)，治疗后中医症状乏力、唇甲苍白、出血、盗汗、低热、手足心热、口渴思饮评分均低于对照组(P<0.05)，T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平改善均优于对照组(P<0.05)，血象指标Hb、WBC、PLT、Ret水平均高于对照组(P<0.05)。提示滋阴补肾联合西医治疗肾阴虚型CAA疗效确切，可明显改善患者中医症状，调节免疫功能，改善贫血症状，增强骨髓造血功能，提高治疗效果。需要指出的是，本研究样本数量相对较少，且缺乏对可能出现不良反应的分析，同时也缺乏滋阴补肾方调节免疫功能、增强骨髓造血作用机制的深入分析，均需在后续研究中进一步探讨及完善。