加味孔圣枕中丹治疗轻中度血管性认知障碍肾精亏虚证临床疗效及对血清脑源性神经营养因子和血管内皮生长因子水平的影响※

刘江华 姜 磊 杨 晶 王 非 张京兰 倪 涛

(湖北省武汉市中医医院脑病科，湖北 武汉 430014)

血管性认知障碍(vascular cognitive impairment，VCI)是由脑血管高危因素或脑血管疾病所导致的认知障碍，其严重程度的判断主要是评估患者认知能力和执行能力[1]，涵盖了不同程度的认知损伤，并且不排除混合病理所致的认知功能障碍[2]。最新数据显示，引起认知障碍的原因中脑血管因素占40%，出现脑血管病变后有接近50%的患者均伴有不同程度的认知障碍[3]。VCI病属中医学“呆病”范畴。2018年1月—2020年6月，我们在常规西医治疗基础上采用加味孔圣枕中丹治疗轻中度VCI肾精亏虚证患者30例，并与常规西医治疗28例对照，观察疗效及对患者中医证候、认知功能和脑源性神经营养因子(BDNF)、血管内皮生长因子(VEGF)水平的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部58例均为湖北省武汉市中医医院脑病科住院(40例)、门诊(18例)轻中度VCI患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组30例，男18例，女12例；年龄55～75岁，平均(65.22±5.89)岁；病程0.4～1.8年，平均(1.31±0.48)年；合并原发性高血压18例，2型糖尿病12例；轻度20例，中度10例；文化程度：未接受教育9例，小学文化程度10例，中学及以上文化程度11例。对照组28例，男15例，女13例；年龄56～75岁，平均(66.18±4.94)岁；病程0.25～1.76年，平均(1.28±0.54)年；合并原发性高血压15例，2型糖尿病13例；轻度18例，中度10例；文化程度：未接受教育8例，小学文化程度10例，中学及以上文化程度10例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2.1 西医诊断标准 参照文献[4]确诊，①神经心理学测评证实存在认知功能损害：1个以上认知领域确定的损害或2个以上领域临界的损害(临界损害指在年龄匹配常模的第5%～10%或常模均值的1.5个标准差)；②结构影像学证实存在脑血管病，包括多发腔隙性脑梗死、关键部位脑梗死及脑白质病变；③脑血管病和认知功能损害之间具有相关性或足以构成认知损害的原因[如认知损害发生在脑血管病3个月内或哈金斯基缺血指数量表评分≥7分，或无脑血管事件发生，但存在信息处理速度和(或)执行功能明显减退证据，且具步态、小便、人格异常特征之一]；④日常生活能力正常；⑤不符合痴呆的诊断标准；⑥除外认知功能损害的其他原因。

1.2.2 中医诊断标准 参照《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效评定标准》[5]辨证为肾精亏虚证，表现为近事遗忘和(或)远事遗忘，伴腰膝痠软、耳鸣、盗汗、夜尿频等，舌质淡红，苔薄少，脉细弱。

1.2.3 纳入标准 符合上述西医诊断标准及中医诊断标准，年龄55～75岁；蒙特利尔认知评估量表(MoCA)[6]评分18～25分为轻度认知障碍，10～17分为中度认知障碍；患者或家属对本研究知情同意，自愿签署知情同意书；本研究通过我院医学伦理委员会审查。

1.2.4 排除标准 由严重精神疾病及癫痫、药物滥用、酒精、中毒、代谢异常等引起的认知功能障碍者；非腔隙性脑梗死的脑血管病患者；遗传因素引起的认知功能障碍者；其他疾病引起的认知功能障碍者;不能配合检查者。

1.3 治疗方法 基础治疗：合并有原发性高血压、2型糖尿病、动脉粥样硬化等患者，常规口服降压药、降糖药、降脂药及抗血小板聚集药物。

1.3.1 对照组 予尼莫地平片(拜耳医药保健有限公司，国药准字H20003010) 30 mg，每日3次口服；奥拉西坦胶囊(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20031033)0.8 g，每日2次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上联合加味孔圣枕中丹。药物组成：龟版20 g，生龙骨20 g，石菖蒲10 g，远志9 g，川芎10 g，赤芍15 g，桃仁10 g，红花10 g。日1剂，采用湖北天济药业有限公司生产的颗粒剂，分早、晚2次温水冲服。

通过突破上述关键技术，研制设计了内筒超前底喷单动双管钻具(型号：TK-NCC01，以下用型号简称)，结构如图5所示。

1.3.3 疗程 2组均治疗2个月。

1.4 观察指标

1.4.1 中医证候评分 比较2组治疗前后中医证候评分，包括近事遗忘和(或)远事遗忘、腰膝痠软、耳鸣、盗汗、夜尿频5个方面。每项按照无、轻度、中度、重度分别赋值0、1、2、3分。

1.4.2 认知功能评分 2组治疗前后评价MoCA评分。MoCA量表[6]包含视空间、命名、记忆、注意、语言、抽象思维、延迟记忆、定向共计8项内容，评分0～30分(受试者受教育年限≤12年，则将结果加1分)，其中评分≥26分为正常，18～25分为轻度认知障碍，10～17分为中度认知障碍，<10分为重度认知障碍。2组治疗前后各评价1次。

1.4.3 实验室指标 2组治疗前后均清晨空腹采集肘静脉血，采用酶联免疫吸附法检测血清BDNF、VEGF水平，试剂盒购自武汉菲恩生物科技有限公司，操作步骤严格按说明书进行。

1.5 疗效标准 治愈:症状、体征消失或基本消失，中医证候评分改善率≥95%;显效:症状、体征明显改善，中医证候评分改善率≥70%，<95%；有效:症状、体征均好转，中医证候评分改善率≥30%，<70%；无效:症状、体征无明显改善甚或加重，中医证候评分改善率<30%[5]。中医证候评分改善率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%。

2 结果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后中医证候评分比较 见表2。

表2 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

由表2可见，治疗后治疗组中医证候各项评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗后对照组近事遗忘和(或)远事遗忘、腰膝痠软评分及总分均降低(P<0.05)，且治疗后治疗组耳鸣、盗汗、夜尿频评分及总分均低于对照组(P<0.05)。对照组治疗前后耳鸣、盗汗、夜尿频评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组近事遗忘和(或)远事遗忘、腰膝痠软评分组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 2组治疗前后MoCA评分比较 见表3。

表3 2组治疗前后MoCA评分比较 分，

由表3可见，治疗后2组MoCA评分均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗后治疗组高于对照组(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后血清BDNF、VEGF水平比较 见表4。

表4 2组治疗前后血清BDNF、VEGF水平比较

由表4可见，治疗后2组血清BDNF、VEGF水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗后治疗组均高于对照组(P<0.05)。

3 讨论

随着我国人均寿命的显著延长，老龄化越来越明显，导致VCI患者发病率逐年攀升，已成为严重的公共卫生问题[7]。随着现代医学对其发病机制研究的深入，发现VCI的发病机制常被认为与大脑缺血缺氧引发的神经元细胞凋亡、氧化应激、炎症反应、神经兴奋性毒性等有关[8]。VCI可以在轻度认知障碍阶段进行有效治疗及控制，以阻止病情进展[9-10]，尼莫地平和奥拉西坦能够一定程度上改善患者的认知功能[11-12]，但是长期服药给患者带来的经济负担和可能出现的肝肾毒性成为了新的医疗负担。因此，寻求简、效、廉、便的中医药治疗VCI策略成为了业内研究热点。

VCI属中医学“呆病”范畴，以呆笨、低能、健忘等为主要临床表现，髓海不足、神机失用为其根本病机。历代医家论其病理因素不外乎“虚、痰、瘀”，认为呆病除肾虚外，多兼痰浊阻络，蒙蔽清窍，而致神机不爽；痰阻则生瘀，瘀阻脑络，肾气不能濡上，脑窍失养，则神机记忆全无。中医从“虚-瘀-痰”三维论治VCI具有独特优势[13]。有学者认为，其总属本虚标实，虚实夹杂，标实表现为痰浊、瘀血或二者互结，血瘀与痰浊为VCI的主要病理产物和致病因素，痰瘀互结为VCI主要病机；也有学者认为其主要病机特征为位责络脉，玄府失司；正虚邪滞，痰瘀交阻；形神俱病，神机失用[14]。并提出治法：行气活血，通络畅府；滋阴填精，益髓增智；祛瘀化痰，醒脑开窍[15]。形神兼顾、杂合以治是治疗VCI之核心[16]。孔圣枕中丹出自唐·孙思邈《备急千金要方》一书，原方药物组成：龟版、龙骨、远志、石菖蒲，具有补肾益智之功效，临床用于治疗认知功能障碍[17-19]。本研究加味孔圣枕中丹方中龟版属阴，滋阴固摄阳气兼以安神；龙骨属阳，收摄阳气重镇安神；远志专于强志益精治健忘；石菖蒲有阳刚之气而通九窍；龟版与龙骨阴阳互用，固摄阳气，安神助眠，远志与石菖蒲则心肾互交而治健忘[19-20]；川芎为血中之气药，走而不守，上可达巅顶而下可通血海，辅以赤芍、桃仁、红花等活血通络之属，共奏补肾益精定志、活血醒脑通窍之效。

本研究结果显示，治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。治疗后治疗组中医证候各项评分及总分均降低(P<0.05)，且治疗后治疗组耳鸣、盗汗、夜尿频评分及总分均低于对照组(P<0.05)。治疗后2组MoCA评分均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗后治疗组高于对照组(P<0.05)。提示加味孔圣枕中丹可有效改善轻中度VCI肾精亏虚证患者中医证候，提高患者认知功能，取得一定的临床疗效。

VCI发生发展过程中机体BDNF、VEGF含量会降低。VEGF被认为是神经元和神经胶质细胞的营养因子,通过促进内皮细胞的增生,诱导新生血管形成,改善微循环,发挥其神经保护及再生的作用，研究发现，认知障碍的患者血清VEGF水平明显下降，并随着认知障碍程度加重，VEGF呈下降趋势[21]。BDNF是认知障碍的标记物，BDNF通过介导不同信号通路，调控认知障碍的发生发展，其中成熟BDNF(mBDNF)可正性调节神经元突触可塑性，促进神经元细胞存活，可明显改善VCI大鼠的认知功能，促进BDNF释放可改善患者的认知功能[22]。本研究结果显示，治疗后2组血清BDNF、VEGF水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗后治疗组均高于对照组(P<0.05)。提示加味孔圣枕中丹能够明显提高轻中度VCI肾精亏虚证患者血清BDNF、VEGF水平，即在前人研究的基础上[23]再一次证明加味孔圣枕中丹可能通过上调VEGF水平而发挥缓解认知障碍的治疗作用，并且还发现该方可能对BDNF存在一定的效应机制。

综上所述，加味孔圣枕中丹能够改善轻中度VCI肾精亏虚证患者MoCA评分、中医证候评分，可见加味孔圣枕中丹治疗轻中度VCI肾精亏虚证患者临床疗效肯定，并再一次验证了该方能够调节患者血清VEGF水平，此外还发现对BDNF可能存在一定的效应机制。但本研究临床样本量未能进一步扩大，存在一定的局限性，我们以期在后续的研究中，增加样本量，为进一步的“分期论治”VCI及机制研究提供一定的理论和临床支撑。