疏肝活血汤治疗酒精性肝病的临床疗效及对肝功能和肝纤维化指标的影响※

赵红心 李术先 张志勇 姚志山

(河北省唐山市丰润区中医医院肝胆脾胃科，河北 唐山 064000)

酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)为我国常见的肝脏疾病之一，是由长期、大量饮酒所导致，多以酒精性脂肪肝为首要表现，在ALD中占比高达90%[1-2]。如果病情持续恶化或未得到及时有效地治疗，则会发展为酒精性肝炎、肝纤维化，甚至肝癌，当肝细胞广泛坏死时则出现肝衰竭[3]。近年来，随着人们生活水平的提高和饮食结构的改变，ALD的发病率也呈逐年上升趋势[4-5]。现代医学主要以戒酒、高蛋白饮食、保肝降酶及延缓肝纤维化等对症治疗ALD[6]，虽然能够在一定程度上缓解临床症状，但存在诸多局限，且仍缺乏特异性的治疗药物。水飞蓟宾胶囊能够稳定肝细胞膜，保护肝细胞膜系统，提高肝细胞解毒能力，但单一使用效果并不十分理想，且疗程长，存在不良反应。近年来，中医药治疗ALD在临床上逐渐得到关注，在治疗上不仅注重疾病本身，还注重改善患者的生活质量，依据辨证与辨病相结合的独特理论治疗ALD取得了一定进展。本研究在水飞蓟宾胶囊治疗基础上加用疏肝活血汤治疗ALD 49例，并与水飞蓟宾胶囊治疗49例对照，观察临床疗效及对血清肝功能、肝纤维化指标的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年3月—2020年3月河北省唐山市丰润区中医医院肝胆脾胃科住院治疗的ALD患者98例，按照随机数字表法分为2组。治疗组49例，男42例，女7例；年龄19～70岁，平均(46.3±9.1)岁；病程2～19年，平均(9.2±3.8)年；体质量48～75 kg，平均(58.9±6.9)kg；合并病：冠心病8例，原发性高血压12例，2型糖尿病5例。对照组49例，男41例，女8例；年龄18～70岁，平均(45.6±9.8)岁；病程3～20年，平均(9.5±3.1)年；体质量49～74 kg，平均(59.7±6.5)kg；合并病：冠心病7例，原发性高血压13例，2型糖尿病6例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断标准：符合《酒精性肝病防治指南(2018年更新版)》[3]中ALD的诊断标准，且临床分型属于酒精性肝纤维化。中医诊断标准：参考《中医内科常见病诊疗指南:西医疾病部分》[7]中有关ALD的诊断标准，辨证分型属于肝郁血瘀证，证见胁下胀满疼痛，有痞块，可见赤丝血缕，身目发黄而晦黯，面色黯黑，舌质紫黯或有瘀点瘀斑，脉细涩。

1.2.2 纳入标准 符合上述中、西医诊断标准；年龄18～70岁；存在肝功能损伤，并伴有不同程度的肝纤维化；近期未参加其他研究；对本研究所用药物无禁忌证；无认知障碍；患者或家属自愿参加本研究，并签署知情同意书；本研究经医院医学伦理委员会批准(批准文号丰润二院20200402)。

1.2.3 排除标准 合并其他肝脏疾病，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、中毒性或药物性肝损伤及急性酒精性肝炎患者；入组前已使用类似治疗药物者；伴有恶性肿瘤、重要脏器功能不全及血液系统等疾病者；对本研究所用药物过敏者；妊娠期或哺乳期女性；认知功能障碍或精神状态异常者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予水飞蓟宾胶囊(天津天力士圣特制药有限公司，国药准字H20040299，35 mg/粒)3粒，每日3次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加疏肝活血汤。药物组成：柴胡15 g，薄荷15 g，黄芩10 g，栀子10 g，夏枯草10 g，当归10 g，马鞭草10 g，红花10 g，橘核10 g，赤芍8 g，泽泻8 g，甘草6 g。日1剂，水煎取汁200 mL，分早、晚2次温服。

1.3.3 疗程及其他 2组均4周为1个疗程，共治疗3个疗程。期间嘱患者戒酒、低盐低脂低糖高蛋白饮食，补充维生素B、K、C等，并针对患者自身情况积极治疗继发性营养不良、水电解质紊乱等并发症。

1.4 观察指标

1.4.1 肝功能、肝纤维化相关指标 采集2组患者治疗前后空腹肘静脉血约3 mL，离心后取上清，采用CS600型全自动生化分析仪(长春迪瑞医疗科技股份有限公司)检测肝功能指标，包括总胆红素(TBiL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰氨基转移酶(GGT)水平，以及肝纤维化相关指标Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、层黏连蛋白(LN)、透明质酸(HA)水平，试剂均购自北京森美希克玛生物科技公司。

1.4.2 肝脏硬度(LSM) 2组治疗前后采用FibroScan彩色超声诊断仪(法国Echosens公司)，将M型探头置于患者右腋前线，基于瞬时弹性成像技术[8]检测LSM值。

1.4.3 安全性观察 观察2组患者用药期间有无药物相关不良反应及过敏反应发生。

1.5 疗效标准 参考《肝纤维化中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[9]拟定疗效标准。显效：治疗后临床症状、体征明显减轻并稳定，肝纤维化、肝功能指标基本恢复正常；有效：临床症状、体征有所改善，肝纤维化指标Ⅳ-C、PCⅢ、LN、HA中至少有2项较治疗前下降≥40%，肝功能指标TBiL、GGT 等水平有所下降；无效：未达到有效标准，甚至病情加重。

2 结果

2.1 2组病例脱落情况 对照组由于治疗方案调整、自愿退出剔除4例，共45例完成治疗；治疗组由于未严格按照本研究方案治疗、失访剔除3例，共46例完成治疗。

2.2 2组临床疗效比较 见表1。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组临床疗效优于对照组。

2.3 2组治疗前后肝功能指标水平比较 见表2。

表2 2组治疗前后肝功能指标水平比较

由表2可见，治疗后2组血清TBiL、GGT、AST和ALT水平均较本组治疗前下降，且治疗组均低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后肝纤维化指标水平比较 见表3。

表3 2组治疗前后肝纤维化指标水平比较

由表3可见，治疗后2组血清Ⅳ-C、PCⅢ、LN和HA水平均较本组治疗前下降，且治疗组均低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.5 2组治疗前后LSM值比较 见表4。

表4 2组治疗前后LSM值比较

由表4可见，治疗后2组LSM值均较本组治疗前降低，且治疗组低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.6 2组不良反应发生情况比较 见表5。

表5 2组不良反应发生情况比较 例(%)

由表5可见，2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

ALD为一种遗传—环境—代谢应激相关肝病，长期过量饮酒是其发生的必备条件。酒精可引起消化、循环及神经等系统损伤，而肝脏作为酒精代谢的主要脏器受损最为严重[10-11]。ALD早期通常无明显症状或仅表现为轻微的肝区不适、易疲倦等，当疾病进展为肝炎、肝纤维化时，则有肝大、压痛、肝功能减退和门静脉高压等，同时伴有贫血、营养不良、脾大等，重者可有腹水、肝性脑病等[12-13]。ALD虽致病因素单一，但其发病机制复杂[14]。一方面，酒精及其代谢产物乙醇、乙醛等对肝细胞具有直接毒性作用，能够刺激机体产生抗体，引起相应的免疫应答，造成肝细胞损伤，导致血清中AST、ALT和GGT水平升高。另一方面，长期饮酒导致肝细胞内谷胱甘肽含量降低甚至耗竭，机体内抗氧化物质减少而促氧化物质增多，引发氧化应激反应，造成肝细胞坏死或凋亡[15-16]。此外，肠道微生物改变、遗传变异、细胞凋亡和自噬等也参与了ALD 的发生发展[15]。

酒精对肝细胞持续性的破坏将导致肝脏正常的结构发生一系列的变化，其中肝纤维化是肝组织内弥漫性细胞外基质的增生、降解状态遭到破坏，导致纤维结缔组织过度沉积、分布异常的病理表现，为酒精性肝硬化早期发展阶段。而肝纤维化属可逆性病变[16]，把握该阶段的治疗是阻止其发展为肝硬化的可靠时机。但由于造成ALD肝损伤的机制十分复杂，因此尚无特异性预防和治疗方法[17]。戒酒或减少酒精摄入量为治疗ALD的关键，能够显著改善ALD任何病理阶段患者的肝脏组织学改变，并提高生存率；营养支持能改善ALD患者的营养状态，促进肝功能恢复，降低相关并发症的发生，改善其预后[18]。水飞蓟宾作为肝细胞损伤的经典修复药物,是临床治疗ALD的常用药，能够稳定肝细胞膜，保护肝细胞的酶系统，清除自由基,从而提高肝脏的解毒能力，改善肝功能。此外，水飞蓟宾还能抑制肝星状细胞活性,从而达到抗感染和抗肝纤维化的效果[19]。

中医学中并无ALD病名，根据其临床表现及病机可归属于“酒疸”“胁痛”“积聚”“酒癖”等范畴[20-21]，病位多在脾胃、肝，久则及肾。《诸病源候论》曰“酒性有毒，而复大热，饮之过多，故毒热气渗溢经络，浸溢腑脏，而生诸病也”。《圣济总录》载“胃弱之人，因饮酒过多,酒性辛热,善渴而引饮,遇气道阻塞，酒与饮俱不化，停在胁肋，结聚成癖，其状按之有形，或按之有声，胁下弦急胀满，或致痛闷，肌瘦不能食”。ALD多因饮酒过量，伤及脾胃，脾胃运化失调，水湿内停，蕴结中焦，日久化热，并与湿热酒毒之邪搏结，使土壅木郁，肝失疏泄，致气机郁滞，血脉瘀阻，结于胁下所致。肝郁气滞，瘀血阻络是其病机的关键，治宜疏肝活血。疏肝活血汤方中柴胡、薄荷疏肝行气解郁，共为君药；黄芩、栀子、泽泻清热利湿降火，夏枯草、橘核行气散结，加强君药疏肝解郁之效，共为臣药；当归、马鞭草、红花及赤芍活血化瘀而散肝之瘀滞，四药相合，加强全方活血的功效，为佐药；甘草清热解毒，调和诸药，为使药。诸药合用，共奏疏肝活血之功。现代药理研究表明，柴胡的主要成分柴胡皂苷具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、保护肝脏的作用[22]；黄芩的有效成分黄芩苷具有保肝利胆的作用，还能促进肝星状细胞凋亡进而发挥抗肝纤维化的作用[23-24]；活血化瘀药如红花、赤芍等常用于治疗肝纤维化，能够改善血清肝纤维化、肝功能指标[25-26]。

本研究结果显示，加用疏肝活血汤治疗ALD总有效率明显高于单用水飞蓟宾胶囊治疗的对照组(P<0.05)，肝功能指标TBiL、ALT、AST和GGT水平明显低于对照组(P<0.05)。表明疏肝活血汤有助于改善ALD患者肝功能，提高临床疗效，与课题组前期研究结果一致[27]。

机体为修复慢性肝损伤，细胞外基质合成过多和(或)降解减少，Ⅳ-C、PCⅢ等蛋白是构成细胞外基质的主要成分，其在肝脏内过度沉积则造成肝纤维化[28]，因此Ⅳ-C、PCⅢ可反映肝纤维化程度，其水平升高表明ALD向肝硬变的方向发展。LN是存在于细胞外基质的糖蛋白，具有刺激细胞黏附、迁移、生长和分化的生物学活性，在肝纤维化病变进展中扮演了重要角色。HA主要由肝间质成纤维细胞合成，不仅能反映肝脏的炎症程度，还能反映肝硬化或肝纤维化的程度。血清Ⅳ-C、PCⅢ、LN和HA 水平与肝纤维化程度呈正相关，是临床诊断肝纤维化的常用指标[29]。肝脏瞬时弹性成像技术为一种无创肝纤维检测方法，可通过检测LMS来诊断肝纤维化或肝硬化，特异性高，稳定性好，与肝脏穿剌活检具有较好的同步性，已成为目前公认的识别肝纤维化的有效方法[30]。本研究结果显示，治疗后治疗组血清中Ⅳ-C、PCⅢ、LN、HA水平及LMS值均较对照组显著下降(P<0.05)。表明疏肝活血汤能够减轻肝纤维化，延缓疾病进程，与既往研究一致[27]。此外，不良反应情况方面，2组组间比较差异均无统计学意义(P<0.05)，表明疏肝活血汤临床应用安全。

综上，加用疏肝活血汤治疗ALD不仅能够提高临床疗效，改善患者肝功能，还可以减轻肝纤维化程度，从而延缓疾病进程，且无不良反应增加，值得临床推广。