复方百蛇洗剂治疗湿毒瘀结型宫颈人乳头瘤病毒感染的疗效及对血清炎症因子和免疫因子的影响※

沈晓亚 李 娟

(南通大学附属南京江北医院妇产科，江苏 南京 210000)

宫颈癌是临床常见疾病，在女性生殖器恶性肿瘤中发病率占首位，在女性各种恶性肿瘤中居第2位，目前其发病人群日趋年轻化，严重威胁女性生命健康[1]。人乳头瘤病毒(HPV)是DNA病毒的一种，对皮肤黏膜处表皮组织具有诱导作用，诱导组织增生并发生紊乱，从而使其产生感染及癌变。HPV含130多种亚型，其中高危亚型约有35个，其极易诱发性病疣及宫颈病变，由于其具有亲上皮特性，导致其在人体中感染几率较大，而高危HPV感染是导致宫颈癌前病变的重要因素，最终易诱发宫颈癌。有资料统计，全球约15%左右人群感染宫颈HPV，其中感染者宫颈HPV病毒长期存在者高达10%[2-3]。现代医学常予手术或局部用药治疗，但手术治疗易损伤患者生殖系统，并非治疗宫颈HPV感染的首选方案，局部用药可抑制患者感染，缓解患者病情，但临床疗效一般[4]。中医治疗疾病历史悠久，积累较多临床经验，在抗病毒、抗肿瘤方面研究也逐渐深入。宫颈HPV感染属中医学带下病范畴，由正气虚损，湿热内生，久而成瘀，气血瘀滞、毒邪不散所致。2019年11月—2021年3月，我们在重组人干扰素α2b阴道泡腾胶囊治疗基础上应用复方百蛇洗剂治疗湿毒瘀结型宫颈HPV感染40例，并与重组人干扰素α2b阴道泡腾胶囊治疗40例对照，观察临床疗效及对血清炎症因子和免疫因子的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 西医诊断参照《妇产科学》[5]中宫颈HPV感染的诊断标准，经液基细胞学检查、阴道镜检查确诊。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则：第1辑》[6]中带下病湿毒瘀结型。

1.1.2 纳入标准 年龄20～50岁；有性生活史；经医院医学伦理委员会批准，家属及患者自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 患免疫系统疾病患者；合并严重肝、肾等脏器功能障碍患者；合并生殖道炎症或宫颈病变行物理治疗者；生殖器官严重病变予手术治疗者；对治疗所用药物存在过敏反应者；精神障碍及无法正常沟通者；哺乳期或妊娠期妇女。

1.2 一般资料 全部80例均为我院妇产科门诊患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组40例，年龄20～50岁，平均(35.37±3.34)岁；病程13～17个月，平均(15.82±2.31)个月；孕次1～2次,平均(1.42±0.51)次；产次1～2次，平均(1.26±0.30)次。对照组40例，年龄21～50岁，平均(35.61±3.35)岁；病程13～17个月，病程(15.67±2.25)个月；孕次1～2次,平均(1.37±0.45)次；产次1～2次，平均(1.30±0.28)次。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予重组人干扰素α2b阴道泡腾胶囊(上海华新生物高技术有限公司，国药准字S20050075)1粒，每晚常规清洗外阴后塞进阴道后穹窿深处。经期停药，停经者可连续用药。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加复方百蛇洗剂治疗。药物组成：黄连20 g，白花蛇舌草60 g，生百部20 g，白鲜皮45 g，苦参45 g，蛇床子45 g。以上药物打粉，加入10倍蒸馏水，浸泡4 h后，煎煮1 h，滤过，再加5倍水煎煮30 min，滤过，合并滤液，低压浓缩至58 mL，用纱布滤过，置于干净容器，冷却至32℃，采用妇科冲洗器(江苏康诺医疗器械股份有限公司，苏械注准20182181301)进行灌洗，留药10 min，每日治疗1次，经期停药，停经者可连续用药。

1.3.3 疗程 2组均连续治疗2个月[7]。

1.4 观察指标及方法 ①治疗前后抽取患者清晨空腹肘静脉血5 mL，3000 r/min离心，离心半径22 cm，分离上层血清，采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测血清炎症因子白细胞介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子β(TNF-β)、IL-23、IL-17水平。试剂盒由南京信帆生物技术有限公司提供。②采用流式细胞仪(Gallios型，美国贝克曼库尔特公司)检测2组CD3+、CD4+、CD8+、调节性T淋巴细胞(Treg)、辅助性T淋巴细胞17(Th17)、自然杀伤(NK)细胞水平。③比较2组治疗前后中医证候评分[6]变化。主症：分泌物脓性；带下增多、色黄或黄白相间；带下夹血；白带质稠、味臭。次症：小便短赤或淋沥涩痛；口中黏腻不爽或口苦口干；腰骶部或下腹部痠胀疼痛；大便燥结。按照症状无、轻、中、重程度，主症依次记0、2、4、6分，次症依次记0、1、2、3分。④治疗前后采集患者宫颈部分泌物，检测HPV-DNA 负荷量，并记录HPV-DNA转阴率，HPV-DNA负荷量<1.0 ng/L为阴性。

1.5 疗效标准 中医证候评分减少率=(治疗前中医证候评分-治疗后中医证候评分)/治疗前中医证候评分×100%。痊愈：临床症状消失，HPV-DNA转阴，中医证候评分减少率在95%以上；显效：临床症状明显改善，HPV-DNA转阴，中医证候评分减少率70%～95%；有效：临床症状改善，HPV-DNA未转阴，中医证候评分减少率35%～69%；无效：临床症状无改善，HPV-DNA未转阴，中医证候评分减少率35%以下[6]。总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后炎症因子水平比较 见表2。

由表2可见，2组治疗后IL-1β、TNF-β、IL-23、IL-17水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

表2 2组治疗前后炎症因子水平比较

2.3 2组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+、Treg、Th17、NK细胞水平比较 见表3。

表3 2组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+、Treg、Th17、NK细胞水平比较

由表3可见，2组治疗后CD3+、CD4+、NK细胞水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，CD8+、Th17、Treg水平均较本组治疗前降低(P<0.05)；治疗后治疗组CD3+、CD4+、NK细胞水平均高于对照组(P<0.05)，CD8+、Th17、Treg水平均低于对照组(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后中医证候评分比较 见表4。

表4 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

由表4可见，2组治疗后中医证候各项评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.5 2组HPV-DNA转阴率比较 治疗组40例，HPV-DNA转阴36例(90.00%)；对照组40例，HPV-DNA转阴27例(67.50%)。2组HPV-DNA转阴率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组HPV-DNA转阴率高于对照组。

3 讨论

宫颈HPV感染极易诱发宫颈癌变，严重危害患者生命健康。HPV结构简单，属于乳头多瘤空泡病毒科小型、非包膜的双链核糖核酸病毒，其DNA可编码8个开放阅读框架，参与病毒的复制、转录、翻译、调控等，具有较强的组织特异性、高度宿主特异性、嗜上皮性，对黏膜鳞状上皮及人表皮具有易感性，可使上皮细胞获得较高的增殖活性，导致其异常增生[8-9]。大部分女性可感染一种甚至多种HPV，多数患者的感染是一过性，无明显症状，机体内病毒可经自身免疫调节清除，但约有5%的HPV感染患者无法将病毒清除，病毒持续遗留机体，对宫颈的柱状上皮交接部的移行带及鳞状上皮细胞产生基因整合，长此以往形成持续感染，最终产生宫颈癌[10-11]。有研究表明，抽烟、饮酒、妇产科史(性传播疾病、口服避孕药)、第一次生育年龄阶段、高风险性行为(初次性生活年龄过小、多个性伴侣、无保护性性行为等)、机体抵抗力低下均是促进宫颈HPV感染的危险因素[12]。另外，HPV感染的自身特性：感染病毒载量高、高危HPV、多重性感染；感染者存在免疫缺陷或自身免疫低下，此类患者宫颈多细胞因子易产生失调；阴道内环境受损：阴道内伴随其他病毒、细菌等感染，以上3种因素与患者HPV持续感染密切相关[13-14]。重组人干扰素α2b阴道泡腾胶囊可促进宫颈上皮的修复及改善宫颈上皮免疫能力，还有抗病毒作用，可用于宫颈炎症及宫颈HPV感染治疗，有促进病毒清除的作用，因此本研究用于对照组用药。

宫颈HPV感染在中医学中无相关明确记载，可根据患者接触性出血、带下色黄、带下量多等症状特点，将其归为带下、阴疮等范畴。张仲景将其病机总结为劳倦、七情、六淫损伤冲任带经络，又有诸多医家对其病因病机、辨证分型进行总结，加上现代医学对带下病的深入认识，逐渐形成完整的诊疗体系[15]。湿、热、毒邪为其发病因素，肝郁、脾肾不足、气血瘀滞为其发病机制，关键环节为湿热毒瘀损伤冲任。患者机体脏腑先天不足，正气亏虚，无法抵御湿、热等外邪，湿性黏滞经络，气血不畅，湿邪瘀结日久，化火成毒，毒邪无以排出，损伤冲任带所致[16-17]。故临床采用活血解毒燥湿法治疗。复方百蛇洗剂中白鲜皮祛风燥湿，解毒清热，为君药；白花蛇舌草、生百部清热解毒，消痈散结，为臣药；黄连清热泻火，燥湿解毒，苦参杀虫利尿，祛风燥湿，解毒，蛇床子杀虫止痒，祛风燥湿，为佐药。诸药合用，共奏清热燥湿、解毒止痒之功。现代药理研究表明，白鲜皮含有甾体、倍半萜及其苷类、黄酮、柠檬苦素等有效成分，能抑制内毒素诱导巨噬细胞释放炎症因子，抑制细胞外信号相关的激酶磷酸化及I KappaB 激酶活性，从而产生抗炎作用，柠檬苦素及其衍生物通过抑制机体内枯草杆菌、普通变形杆菌、葡萄球菌水平，产生抗菌作用[18-19]。白花蛇舌草含有萜类、黄酮类、蒽醌类等化学成分，具有镇痛解毒、抗氧化、调节免疫作用[20]。

有研究表明，IL-1β、TNF-β、IL-23、IL-17均可参与机体炎性反应，其中IL-1β、IL-23、IL-17属于白细胞介素家族，由活化的B细胞、角质细胞、单核细胞产生，可与T淋巴细胞结合，促进杀伤性T淋巴细胞损伤柱状上皮细胞，促进炎症损伤，加重患者致病效应及HPV感染程度，与宫颈HPV感染呈正相关[21-22]。宫颈HPV感染患者T淋巴细胞受抗原刺激后，会异常分泌和增殖各种细胞因子，参与机体各种免疫应答，CD3+、CD4+、NK细胞与机体免疫作用呈正相关；CD8+、Th17、Treg与免疫作用呈负相关，主要抑制活化T淋巴细胞，发挥免疫抑制作用，与宫颈癌发生发展关系密切[23-24]。本研究结果表明，治疗组治疗后IL-1β、TNF-β、IL-23、IL-17水平均低于对照组(P<0.05)，说明复方百蛇洗剂治疗湿毒瘀结型宫颈HPV感染，可降低患者血清炎症因子水平，抑制患者炎症。治疗后治疗组CD3+、CD4+、NK 水平均高于对照组(P<0.05)，CD8+、Th17、Treg水平均低于对照组(P<0.05)，说明复方百蛇洗剂治疗湿毒瘀结型宫颈HPV感染，可调节免疫因子水平，提高患者免疫功能。

同时，治疗组治疗后中医证候主症、次症各项评分均低于对照组(P<0.05)，治疗组总有效率、HPV-DNA转阴率均高于对照组(P<0.05)，说明复方百蛇洗剂治疗湿毒瘀结型宫颈HPV感染，可改善患者临床症状，提高患者HPV-DNA转阴率及临床疗效。

综上所述，复方百蛇洗剂治疗湿毒瘀结型宫颈HPV感染，可降低患者血清炎症因子水平，抑制炎症，调节免疫因子水平，提高免疫功能，改善临床症状，提高HPV-DNA转阴率及临床疗效，值得临床推广应用。