闭合三联与开放三联治疗慢阻肺稳定期患者的疗效及安全性比较

邢淄钧 陈姝羽 柴文戍

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）为呼吸系统的常见病，是一种慢性疾病，其特征为持续的不可逆的气流受限及呼吸道症状，包括咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困难等，患者的运动耐受力逐年下降，最终甚至会导致肺源性心脏病及呼吸衰竭，严重威胁患者的生命［1］，给患者的生活带来了巨大的疾病压力和经济负担［2］。2021年慢阻肺全球倡议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）指南强调，慢阻肺的主要治疗目标为症状改善和减少急性加重的发生，这就意味着本病需要长期维持治疗。该指南提出，长效β2受体激动剂（long-actingβ2-adrenoreceptor agonist，LABA）、长效抗胆碱能药物（long-acting muscarinic antagonists，LAMA）与吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）固定剂量三联吸入与固定剂量LAMA/LABA双支气管舒张剂相比，能够降低急性加重率高且在急性发作时有严重症状的慢阻肺患者的病死率［3］。早期的吸入三联治疗为需要使用多个吸入装置的开放三联方案，近年研究表明慢阻肺患者使用多个吸入装置时，依从性不佳或装置使用不当的发生率高达65%，这些都影响药物的疗效［4］。布地格福为新上市的一种治疗慢阻肺的三联吸入药物，其成分包括布地奈德（吸入糖皮质激素ICS）、格隆溴铵（长效胆碱能受体拮抗剂LAMA）、富马酸福莫特罗（长效β2受体激动剂LABA）三种药物成分，与双联药物相比，它能为慢阻肺患者带来多重获益。近年来对稳定期患者用药的研究涉及闭合三联疗法与开放三联疗法对比的研究较少。本文意在对比这两种不同疗法，为慢阻肺稳定期患者寻求更好的治疗方案。

1.资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年6月至2021年6月在本院住院治疗60例处于慢阻肺稳定期中C-D组、Ⅳ级的患者作为研究对象，年龄55～80岁。诊断标准：参照最新的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》［5］和《2021GOLD指南》［3］。随机分为对照组（n=30）和试验组（n=30）。入组患者均已签署知情同意书，本研究获得伦理委员会批准。两组患者性别、年龄及病程等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。排除标准：①合并有严重并发症患者；②合并有恶性肿瘤的患者；③合并有凝血功能障碍的患者；④2周内患有严重感染以及使用过糖皮质激素的患者；⑤处于妊娠期或哺乳期者；⑥对糖皮质激素及支气管扩张剂过敏者；⑦既往有精神疾病、认知障碍者；⑧基本资料不全者。

1.2 方法 所有治疗研究均在慢阻肺稳定期进行。试验组治疗6个月，应用布地格福吸入气雾剂（倍择瑞，阿斯利康制公司生产），每瓶120揿，每揿含布地奈德160μg、格隆溴铵7.2μg和富马酸福莫特罗4.8μg，每次2吸，每日2次吸入；对照组治疗6个月，应用布地奈德福莫特罗粉吸入剂（信必可都保，阿斯利康公司生产）160/4.5μg剂型，每次2吸，每日2次，同时联用噻托溴铵粉吸入剂（南昌弘益，南昌弘益公司生产）胶囊18μg/粒，每次1粒，每日1次吸入。

1.3 观察指标 ①肺功能：包括一秒用力呼气容积（FEV1）、第一秒用力肺活量所占百分比（FEV1/FVC）。②采用改良英国MRC（mMRC）呼吸困难指数评价以及CAT问卷共同评估患者的呼吸困难严重程度。③圣乔治生活质量评分（SGRQ）：包括呼吸症状、活动受限、疾病影响三方面，分值0～100分，分数越高代表健康状况越差。④炎症因子采集患者空腹静脉血3ml选择ELISA试剂盒测定两组患者炎症因子水平并做对比，包括白介素8（IL-8）、C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平。⑤不良事件：统计两组患者的不良事件发生率，使用不良事件报告（AE Report）调查患者使用药物后所发生的包括咳嗽、声音嘶哑、过敏、头痛、肌肉酸痛、肺炎等不良反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件，计量资料采用（均数±标准差）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验，统计结果以P＜0.05为差异有统计学意义，P＜0.01为有显著性差异，P＞0.05为无统计学意义。

2.结果

2.1 两组患者治疗后肺功能比较 试验组及对照组肺功能均有所改善，且试验组肺功能略优于对照组，两组间差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗后肺功能对比

2.2 两组呼吸困难症状改善情况对比 有相同的改善情况， 差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者呼吸困难症状评估对比 单位：分

2.3 两组患者生活质量对比 治疗前后试验组的生活质量与对照组相比有相同的改善，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者生活质量评估对比 单位：分

2.4 两组患者治疗后炎症因子对比 试验组炎症因子下降程度与对照组相似，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者治疗后炎症因子对比

2.5 两组患者的不良反应发生率对比 试验组的不良反应发生率（13.3%）稍低于对照组（16.7%），差异无统计学意义（χ2=2.275，P＞0.05）。见表5。

表5 两组患者的不良反应发生率 单位：例

3.讨论

根据疾病发展的程度，慢阻肺分为稳定期和急性加重期，在稳定期如患者遭受着凉、感染等诱因会转为急性加重期，需要立即入院治疗。稳定期的治疗是慢阻肺患者治疗过程当中重要的一环，因此减少慢阻肺患者在稳定期转为急性加重期的频率是提高患者生活质量的重要前提［6］。

本次研究共治疗6个月，治疗后试验组与对照组在肺功能方面都有着明显改善，而且试验组优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。有两项IV期临床研究207608（NCT03478683）和207609（NCT0348696）［7］均支持这一研究结果，说明固定装置的吸入用三联疗法可显著改善患者的肺功能，两种装置中均存在ICS、LABA、LAMA三种药物组分，说明三种药物存在良好的协同作用，共同有效扩张大、中、小气道，从而达到理想的支气管扩张效果，大大改善患者的肺功能［8］。本研究分析了患者的呼吸困难症状评分以及生活质量评分结果，两组患者的呼吸困难症状均有所减轻，生活质量明显提高，两组间差异均无统计学意义（P＞0.05），根据前述两种吸入用三联治疗方案对于患者各种指标的改善，可发现两种疗法均可以改善患者的生活质量。

慢阻肺是一种小气道的慢性炎症，有多种炎性介质参与了这一炎症过程［10］。本次研究结果提示，两组治疗后的炎症因子水平与治疗前相对比，入组患者血清中的IL-8、CRP、TNF-α均显著降低，差异无统计学意义（P＜0.05），两种吸入疗法都有布地奈德的组分，布地奈德为糖皮质激素，可有效抑制炎性介质的合成与释放，同时β2受体激动剂与胆碱能受体阻滞剂联合应用可以有效能降低气道阻力，增强黏液纤毛清除能力，降低血管通透性，抑制肥大细胞炎性细胞释放介质，抑制炎性过程，三者联用可达到良好的抗炎效果［11］。

本次研究在随访过程中发现，通过两个或多个吸入装置应用三种药物联合吸入治疗，患者存在用药不当的情况。信必可与噻托溴铵两种装置的使用方法不同，患者会出现用药错误，致使疗效降低，这可能是导致两组差异的一个原因；患者在使用单一组分吸入剂时，可自由组合并容易调整剂量，而使用一种吸入剂时，方便高效，除显著提升用药依从性外，还可降低用药差错带来的风险［12，13］。

慢阻肺稳定期患者在使用吸入性装置的过程中，往往也存在各种不良反应，本次研究过程中，试验组与对照组有着近似的不良反应发生率，其中试验组13.3%，对照组16.7%，两组间有着近似的不良反应发生率，差异无统计学意义（P＞0.05），此次研究样本量较少，但是同样可以看出两组有着较高的安全性。两组患者均有一例肺炎的发生，根据PATHOS研究中发现，ICS的应用使得急性加重的发生率远低于应用ICS后引起肺炎的发生率［14］，这表明，急性加重的预防作用比肺炎风险的增加更为重要，但是对于一些反复发作肺炎的患者，在日后的治疗过程中也应当考虑避免ICS的使用。

综上所述，对于慢阻肺稳定期患者的来说，两种三联吸入方式都有显著的疗效，布地格福在改善患者肺功能方面发挥出更好的作用，与信必可联合噻托溴铵的开放三联组比较，二者在生活质量、呼吸困难症状、炎症因子等方面的改善无明显差异。两种治疗方案都有着较高的安全性，闭合三联疗法的优点在于可减少用药错误造成的风险，更加快捷、方便，使得患者用药的依从性更佳，并有助于患者接受3种药物治疗，相对于使用两种装置，单一使用布地格福更加经济、实惠。但本次研究随访时间短，选取样本量少，国内外关于两种三联吸入方式同时布地格福在临床当中的使用率并不高，仍需进一步研究。