化疗结合PD-1抑制剂治疗NSCLC的疗效及其对血清Cyfra21-1、MMP-9水平的影响

王善贵，王传艳

(山东省日照市人民医院肿瘤科 276800)

肺癌是临床常见呼吸系统肿瘤，随着生活环境的恶化，肺癌的发生率显著升高。非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌中最常见的类型，包括鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌[1-2]。NSCLC中腺癌是目前的研究热点，尤其是表皮生长因子受体(EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS1)基因的检测，更是让肺腺癌患者生存期大大提升，对于基因突变阴性的患者，化疗仍为其主要治疗方法。紫杉醇酯质体联合卡铂是临床常用化疗方案，对于NSCLC患者具有较为理想的治疗效果，但NSCLC患者常合并免疫抑制及营养不良，影响患者化疗效果及生存质量[3]。免疫肿瘤治疗在一些瘤种治疗上已显示出长期生存获益的特点，且安全性及耐受性良好，目前已成为国际上肿瘤治疗的主要手段之一。程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂是免疫疗法的重要药物，临床研究发现PD-1抑制剂能有效改善肿瘤患者术后生存时间[4-5]，但国内相关研究尚少。为此，作者将化疗联合PD-1抑制剂用于NSCLC中非鳞状细胞癌患者的治疗中，以分析其疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年7月至2019年7月本院收治的105例EGFR/ALK阴性晚期非鳞状细胞NSCLC患者。入选标准：(1)符合第8版内科学NSCLC诊断标准[6]；(2)未长期服用免疫抑制剂；(3)无严重传染性疾病；(4)EGFR/ALK阴性；(5)无神经及精神系统疾病。排除标准：(1)严重肝肾功能不全者；(2)合并自身免疫性疾病者；(3)对本研究药物过敏者；(4)生存期未达6个月者。按照随机数字表法将其平均分为对照组及观察组，其中8例患者生存期未到6个月，未纳入统计分析。对照组最终纳入48例，观察组纳入49例。两组患者一般资料(性别、年龄、病理类型、转移部位等)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。以上患者均于本院确诊为NSCLC。本研究经本院伦理委员会批准，患者及家属知情并同意本研究。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

对照组给予常规化疗治疗，具体方法：紫杉醇酯质体(南京绿叶制药有限公司，国药准字H20030357，日剂量：135～175 mg/m2)+顺铂(齐鲁制药有限公司，国药准字H20073653，日剂量：75 mg/m2)，静脉滴注。治疗21 d为1个周期，共治疗6个周期。观察组在常规化疗的基础上给予PD-1抑制剂进行治疗，具体方法：给予PD-1抑制剂(美国默沙东公司，日剂量：2 mg/kg)，21 d为1个周期，共进行6个周期。以上患者化疗期间均定期复查肝肾功能，若出现肝肾功能降低，及时报告上级医师并进行对症处理。实验室检查：取患者清晨空腹肘前正中静脉血2 mL送检，采用ELISA法测定血清细胞角蛋白19片段(Cyfra21-1)及基质金属蛋白酶9(MMP-9)水平(仪器为上海辅泽商贸有限公司生产的Multiskan FC型酶标仪)。所有操作均由本院检验科医师按照仪器说明书进行。

1.3 观察指标

记录两组患者治疗前、治疗后1个月、治疗后6个月血清Cyfra21-1、MMP-9水平，治疗前后肺功能指标[第1秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1/用力肺活量(FVC)]，治疗6个月疗效及不良反应发生情况。疗效评价：根据世界卫生组织(WHO)有关实体瘤的效果评价标准进行评价[7]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)和病情进展(PD)。有效率=(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 各组患者治疗前后FEV1及FEV1/FVC比较

两组患者治疗前FEV1、FEV1/FVC无明显差异(P>0.05)；治疗后，观察组、对照组患者FEV1、FEV1/FVC均较治疗前明显升高(观察组：t=6.12、8.23，P<0.05；对照组：t=4.46、5.52，P<0.05)，且治疗后观察组患者FEV1和FEV1/FVC明显高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后FEV1及FEV1/FVC比较

2.2 两组患者治疗前后血清Cyfra21-1及MMP-9水平比较

经重复方差分析，两组患者血清Cyfra21-1水平有明显差异(F组间=12.15，P组间<0.001；F不同时间点=8.32，P不同时间点=0.013；F交互=9.49，P交互=0.004)；治疗前两组患者血清Cyfra21-1水平无明显差异(P>0.05)；治疗后，两组患者血清Cyfra21-1水平均有所降低，且观察组患者血清Cyfra21-1水平明显低于对照组(P<0.05)。两组患者血清MMP-9水平有明显差异(F组间=11.12，P组间<0.001；F不同时间点=7.23，P不同时间点=0.021;F交互=8.34，P交互=0.015)；治疗前两组患者血清MMP-9水平无明显差异(P>0.05)；治疗后，两组患者血清MMP-9水平明显降低，且观察组患者血清MMP-9水平均明显低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后血清Cyfra21-1及MMP-9水平比较

2.3 两组患者疗效比较

经秩和检验，两组患者疗效比较有明显差异(P<0.05)，观察组总有效率及疾病控制率明显高于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者疗效比较

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者均未出现严重不可逆不良反应，观察组出现消化道功能受损(如恶心、呕吐)12例，骨髓抑制5例；对照组出现消化道功能受损(如恶心、呕吐)11例，骨髓抑制4例，两组总不良反应发生率无明显差异(34.69%vs.31.25%，P>0.05)，且两组患者不良反应对症处理后均得到显著改善。

3 讨 论

肺癌是世界范围内最常见的癌症，也是导致癌症相关死亡的主要原因，每年约有160万新增病例和130万人死亡[7]。对于晚期NSCLC患者而言，化疗尚可改善预后，其客观反应率约为26%。但是，疾病的持久性控制是令人失望的，尤其在晚期NSCLC中，只有不到5%的患者在5年后存活，中位生存期仅为10个月[8]。近年来，用阻断抑制性T淋巴细胞信号传导的免疫检查点抑制剂治疗(其中包括PD-1抑制剂)已经显著改善了以往治疗晚期NSCLC的预后。然而，随着这些药物进入转移性NSCLC的一线治疗，需要更好地运用策略扩大其范围。部分化疗药物可增强抗肿瘤免疫监视，增强后续效应T淋巴细胞活性和促进肿瘤细胞死亡[9]。因此，由以往的单纯使用PD-1抑制剂逐渐发展到联合使用化疗药物及PD-1抑制剂，可能更有利于NSCLC患者的预后。一项晚期NSCLC的Ⅰ期研究(CA209-003)显示，晚期NSCLC患者5年生存率由过去的不到5%提高到了16%，此项研究的治疗时间为2年[10]。

Cyfra21-1被认为是一种主要用于检测肺癌的肿瘤标记物，尤其对NSCLC的诊断具有重要价值。Cyfra21-1血清水平高低与肿瘤临床分期呈正相关，也可作为肺癌手术和放化疗后追踪早期复发的有效指标[11]。Cyfra21-1高血清水平提示疾病处于进展期和预后不良。MMP-9属于基质金属蛋白酶，能分解呼吸道和肺内的结构复合物如细胞外基质(ECM)和基底膜，并参与呼吸道和肺的重建，它还能调节其他蛋白酶及细胞因子的活性。MMP-9可通过释放血管内皮生长因子参与血管生成。研究表明，MMP-9可能与肺癌患者肺外转移及预后相关，MMP-9的持续升高提示预后不良[12]。

本研究中，两组患者治疗前FEV1、FEV1/FVC无明显差异(P>0.05)，治疗后观察组患者FEV1、FEV1/FVC均较治疗前明显改善(P<0.05)，治疗后观察组患者FEV1和FEV1/FVC明显高于对照组(P<0.05)。此结果表明，化疗结合PD-1抑制剂方案相对于单纯化疗更能有效改善NSCLC患者的肺功能。ZENG等[13]也在研究中得出相似结论，可能与PD-1抑制剂阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2间的相互作用，从而阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应有关。治疗前两组患者血清Cyfra21-1水平无明显差异(P>0.05)；治疗后，两组患者血清Cyfra21-1水平均有所降低，且观察组患者血清Cyfra21-1水平明显低于对照组(P<0.05)。治疗前两组患者血清MMP-9水平无明显差异(P>0.05)；治疗后，两组患者血清MMP-9水平均明显降低，且观察组患者血清MMP-9水平明显低于对照组(P<0.05)。经秩和检验，两组患者疗效比较有明显差异(P<0.05)，观察组总有效率及疾病控制率明显高于对照组(P<0.05)。此结果表明，化疗结合PD-1抑制剂方案相对于单纯化疗能更有效地降低NSCLC患者肿瘤标志物水平。而MULEY等[14]发现，Cyfra21-1、MMP-9等因子的高表达提示肿瘤患者预后不良。因此，Cyfra21-1、MMP-9降低表明PD-1抑制剂与化疗药物的使用有助于改善患者预后，降低肿瘤肺外转移的发生率。两组患者均未出现严重不可逆不良反应，观察组出现消化道功能受损12例，骨髓抑制5例。对照组出现消化道功能受损11例，骨髓抑制4例，两组总不良反应发生率无明显差异(P>0.05)，且两组患者不良反应对症处理后均得到显著改善。此结果表明，化疗结合PD-1抑制剂方案并未增加NSCLC患者总不良反应发生率，这可能与本研究样本量受限有关。国外研究表明，PD-1抑制剂的使用可能会增加NSCLC患者肝肾功能及甲状腺功能损伤的风险[15]，因此，使用时需注意定期监测患者各项生化指标。

综上所述，化疗结合PD-1抑制剂方案相对于单纯化疗更能有效提高NSCLC患者的治疗效果，改善患者肺功能，降低患者血清Cyfra21-1、MMP-9水平，值得临床推广。