恶性胸膜间皮瘤合并肺结核/结核性胸腔积液的临床特征分析

阳苑 胡明明 鲁葆华 张同梅 聂文娟 李宝兰

首都医科大学附属北京胸科医院综合科101149

恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelioma，MPM)为临床罕见的恶性肿瘤，MPM合并胸腔积液占60%～90%[1]。因其起病隐匿，临床特征及影像表现缺乏特异性，常误诊为结核性胸腔积液(tuberculous pleural effusion，TPE)、肺恶性肿瘤胸膜转移、非特异性胸腔积液等。MPM合并恶性胸腔积液与肺结核/TPE尤其难于鉴别，总体误诊率高达48.6%[2]。

既往肺结核/TPE基础上发生MPM的临床表现复杂，容易误诊为肺结核/TPE复发。但目前尚无报道MPM合并肺结核/TPE的临床特点，故本研究回顾性分析MPM合并肺结核/TPE 14例，期望加强对该类疾病的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集首都医科大学附属北京胸科医院2012年2月至2020年2月经组织病理学确诊的MPM患者85例。筛查后本研究共纳入MPM合并肺结核/TPE患者14例。其中合并活动性TPE 4例，经胸腔积液结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis，MTB)Xpert/RIF阳性确诊；合并活动性肺结核1例，经痰MTB培养阳性确诊；合并既往结核病史9例，均符合以下标准：(1)既往确诊肺结核/TPE；(2)曾规律抗结核治疗6个月以上，复查病灶吸收好转。本研究通过首都医科大学附属北京胸科医院伦理委员会审批[(2020)年-科研-临审第(23)号]。

1.2 研究方法 收集14例患者信息，包括血清/胸腔积液γ干扰素释放实验；血清/胸腔积液结核菌抗体；痰/胸腔积液/支气管镜灌洗液/胸膜活检X-pert；痰/血清/胸水MTB核酸扩增；痰/胸腔积液/支气管镜灌洗液涂片抗酸杆菌镜检、痰/血清/胸腔积液结核菌培养；胸腔积液常规、生化；血清/胸腔积液中肿瘤标志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolas，NSE)、胃泌素释放肽前体(pro-gastrin releasing peptide，pro-GRP)、鳞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC)、细胞角蛋白21-1片段(cytokeratin fragment 21-1，CYFRA21-1)，胸部CT扫描；胸腔积液沉淀包埋/CT引导下胸膜穿刺/内科胸腔镜下胸膜活检组织病理检查。

1.3 统计学分析 应用SPSS 19.0描述统计，分析各参数百分比及分布特点。

2 结果

2.1 病史及基本信息 14例患者中2例患者有既往石棉接触史，另有1例既往于当地专科医院确诊矽肺，其余11例患者均无石棉等特殊接触史；男女比例均等，各占50%；年龄(59.15±16.82)岁，年龄范围为21～87岁。见表1。

表1 14例恶性胸膜间皮瘤合并肺结核/TPE患者基本特征及临床表现

2.2 症状及体征 14例患者中12例合并胸腔积液，以不同程度的胸闷、胸痛、咳嗽等为主要症状；起病时呈低、中度发热，合并感染时高热。体征包括患侧呼吸音减低、消失，患侧胸廓缩窄等。见图1、表1。

2.3 实验室检查 (1)胸水常规及生化：12例胸腔积液标本淡黄色至深黄色多见(83.3%)，血性少见(16.7%)。胸水性质均为渗出液，且呈单核细胞优势(单核细胞百分比≥75%)；仅1例合并感染的患者，多核细胞比例明显升高。(2)胸水的生物标志物：11例患者送检了胸腔积液腺苷脱氨酶(adenosine deaminase，ADA)，3例MPM合并活动性TPE患者ADA升高，8例肺结核/既往确诊TPE的MPM患者ADA正常。从肿瘤标志物分析，11例MPM合并肺结核/TPE患者血液/胸腔积液中CEA均阴性(100%)，CYFRA21-1升高8例(72.7%)。见表2。

2.4 影像表现 所有患者胸部增强CT表现见表3。7例既往结核性胸膜炎患者中有6例在同侧出现MPM所致的胸腔积液；4例MPM合并活动性TPE患者病灶位于同侧。胸部CT表现为胸膜不规则环形增厚，结节、肿块样增厚，胸膜不规则强化；胸腔积液以包裹性积液多见。MPM合并既往肺结核患者可见索条、纤维硬结灶，肺实变灶，胸膜钙化灶。本文1例患者完成了PET/CT检查，表现为单侧胸膜不均匀环形增厚伴代谢异常增高，患侧胸腔包裹性积液；PET/CT影像考虑恶性病变，后经穿刺证实为MPM。

表2 14例恶性胸膜间皮瘤合并肺结核/结核性胸腔积液患者实验室检查结果

3 讨论

结核病是严重威胁全人类的公共卫生问题，我国结核发病率居世界第二[3]，约30%肺结核患者合并TPE[4-5]。MPM则为罕见的胸部恶性肿瘤，发病率约0.3/10万至0.5/10万[6]。

图1 MPM合并肺结核/结核性胸腔积液患者的影像表现 A：MPM胸膜不规则环形增厚(纵隔窗)；B：MPM胸膜结节、肿块样增厚，双肺转移灶(肺窗)；C：MPM肺对侧索条、纤维硬结灶及肺实变病灶(肺窗)；D：胸腔积液为包裹性积液(纵隔窗)；E：患侧胸廓缩窄(肺窗)F：MPM并双侧胸膜钙化(纵隔窗)

表3 14例恶性胸膜间皮瘤合并肺结核/结核性胸腔积液患者胸部增强CT表现

魏星和杨淑苓[7]报道，22例MPM中3例(13.6%)既往有同侧肺结核病史；王志刚和丁红[2]发现，17例MPM中有2例(11.8%)既往确诊并治愈的肺结核患者。本文所筛查的85例MPM中，MPM合并明确结核病史/活动性结核病的患者14例，占16.5%，与既往文献基本一致。本研究中7例既往TPE患者中，6例MPM发生于结核性胸膜炎同侧；4例活动性TPE者伴发MPM也均位于患病同侧。既往研究也表明，结核病、化学性肺炎、病毒性感染等慢性病均可并发恶性间皮瘤[8]，故结核等慢性炎症可能是MPM的易患因素。

从临床症状来看，MPM以胸痛、胸闷、咳嗽多见[9]；TPE也主要表现为胸腔积液引起的咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难[10]。MPM患者可因肿瘤消耗出现乏力、食欲不振，因合并感染引起发热，同结核病的发热、乏力、盗汗等结核中毒症状仍难以鉴别。具有提示意义的临床表现在于：两病并存的患者中有7例胸痛呈进行性加重，需吗啡等药物解救，胸痛不随胸腔积液增多而减轻；而单纯TPE呈轻中度胸痛，伴随胸腔积液增多时胸痛减轻[11]。

从12例胸腔积液的外观分析，淡黄色及深黄色者10例(占83.3%)，仅2例为血性积液。王志刚等[2]报道，17例确诊的MPM患者早期均未见可提示恶性病变的血性胸腔积液，仅2例在发病2～3个月后才变为血性。MPM的积液表现以非血性、渗出性积液为主、单核细胞占优势，同TPE难以鉴别。

根据既往文献报道，胸腔积液中CYFRA21-1升高为支持MPM的预测因子，CEA升高为排除MPM的预测因子；CYFRA21-1/CEA的比值高也支持MPM诊断[12-13]。在本文中TPE并发MPM者仍保持胸腔积液中CEA阴性，CYFRA21-1升高的特性。最新的研究发现，TPE患者胸腔积液中IL-27、IL-22浓度显著高于恶性胸腔积液[14-15]，新的生物标志物可能用于鉴别诊断。

从影像表现来看，MPM表现为不规则的胸膜增厚或结节状增厚，且厚度大于1 cm，呈不均匀强化。该征象掩盖了既往结核性胸膜炎所致的相对规则的、轻度增厚的胸膜病变[16-17]，肺部可见既往的结核病灶及双侧胸膜钙化[18]。本文1例患者经PET/CT检查提示为恶性病变，经胸膜穿刺病理证实为MPM。当最大标准摄取值的cut-off值定为2.2时，PET/CT诊断MPM的敏感度和特异度达94.1%和100.0%，且MPM的最大标准摄取值随临床分期进展递增[19-20]。

从病理分析，MPM胸腔积液中可发现异型细胞，阳性率20%～24%[2]。但MPM的细胞形态具多样性，与胸膜转移性腺癌、纤维肉瘤等难以鉴别[21-22]。本文中2例患者胸腔积液细胞学筛查发现异型细胞，其余患者为胸腔积液未见异型/癌瘤细胞，较既往报道阳性率偏低。12例患者经CT引导下胸膜活检确诊MPM，2例患者经胸腔镜检查确诊MPM。胸腔镜下视野清晰，在病灶呈局限性、斑点状分布者更具优势，确诊率高[23]；但胸腔镜为侵入性检查，胸膜腔内组织粘连也限制其应用。胸腔镜下结核性胸膜炎可呈充血水肿型、粘连型、包裹型、坏死型；而MPM的瘤体在胸膜上呈单个或多个鹅卵石样，质地硬且触之易出血，或呈大片状胸膜增厚，如牛板筋样不易钳取[24]。

本文中14例患者从出现症状到确诊MPM的时间为2～7个月，平均确诊时间为4.58个月，较无结核病史的患者MPM确诊时间延长。分析其原因，当结核病患者再次出现胸部症状，胸腔积液呈黄色渗出液、γ-干扰素释放实验等阳性时，容易定势思维予抗结核治疗，经1～2个月疗效不佳再行胸膜穿刺活检。其次，肺结核/TPE患者对慢性咳嗽、咳痰、胸闷等症状耐受也导致就诊时间滞后。

在既往或现患结核病的基础上发生MPM者，由于MPM临床症状以及实验室检查缺乏特异性，易误诊为结核复发。当结核病患者出现剧烈持续的胸痛症状，需要警惕合并MPM等恶性肿瘤可能。胸腔积液中腺苷脱氢酶和肿瘤标志物的异常对鉴别诊断有重要价值，胸腔积液中如发现异型细胞需要高度警惕恶性病变，CT定位下胸膜穿刺活检或者胸腔镜检查为确诊MPM的重要策略。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突