贝伐单抗联合雷珠单抗玻璃体注射治疗病理性近视继发脉络膜新生血管的临床疗效

卓楠，周真宝，吴雅冰

作者单位：361000 福建省厦门市中医院（卓楠、吴雅冰）

361003 福建省厦门市第一医院（周真宝）

脉络膜视网膜退行性病变、创伤、肿瘤、中心性渗出性脉络膜视网膜病变、年龄相关性黄斑变性均可继发脉络膜新生血管，患者可出现中央暗点、视物变形、严重视力减低等临床特征［1］。而脉络膜新生血管的血管壁具有较高的通透性，极易出现出血及渗出，机化出现瘢痕，损伤视觉功能，严重者可导致失明。病理性近视引发的脉络膜新生血管的病理机制可能与释放血管内皮生长因子、前列腺素、损伤血-视网膜屏障等因素密切相关［2］。研究指出，本病进行雷珠单抗与贝伐单抗联合玻璃体腔注射疗法，黄斑中心凹水肿减轻明显，荧光素渗漏减轻明显，提高视觉功能状态［3］。本研究旨在探讨贝伐单抗联合雷珠单抗玻璃体注射治疗病理性近视继发脉络膜新生血管的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取厦门市中医院2017 年4 月—2019 年8月收治的病理性近视继发脉络膜新生血管患者92 例92 只眼，纳入标准：（1）符合WHO 制定的病理性近视继发脉络膜新生血管的诊断标准［4］；（2）视物中心出现暗点、视物变形、视力减低；（3）经光学相干断层扫描检查、荧光血管造影检查、眼底检查等确诊。排除标准：（1）弓形虫抗体、结核杆菌试验阳性；（2）其他眼底病变引发的脉络膜新生血管者；（3）严重重要脏器病变、糖尿病；（4）治疗期玻璃体腔出血或眼底出血；（5）脉络膜血管瘢痕化；息肉样、肿瘤、外伤等。根据随机对照法将所有患者分为对照组45 例，研究组47 例。对照组中男21 例，女24 例；年龄41～69 岁，平均（56.6±2.5）岁；最佳矫正视力0.02～0.39；视力（0.12±0.06）；CMV典型性20 例20 只眼，隐匿性25 例25 只眼，视物变形21 例。研究组中男20 例，女27 例；年龄41～69 岁，平均（56.7±2.4）岁；最佳矫正视力0.02～0.39；视力（0.13±0.05）；CMV典型性20 例20 只眼，隐匿性27 例27 只眼，视物变形21 例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 治疗前3 d 进行妥布霉素地塞米松滴眼清洁，1 滴/次，4 次/d，治疗前60 min 予以3 次美多丽扩瞳，结膜囊进行常规表面麻醉消毒。开睑器开眼睑，患者眼球转动使注射部位暴露，在角膜缘后4 mm 处呈90°角进针，将0.05 ml 贝伐珠单抗注射液〔商品名：安维汀；生产企业：Switzerland Roche Pharma Ltd；批准文 号：S20 170035；规 格：100 mg（4 ml）/瓶〕、0.05 ml 雷珠单抗注射液（商品名：诺适得；生产企业：Novartis Pharma Schweiz AG；批准文号：S20170003）缓慢推注，药物注射完毕询问患者是否出现光感、眼压升高等情况。对照组进行光动力疗法，检测患者身高体质量计算体表面积；扩瞳方法同研究组；5%葡萄糖溶液内加入注射用维替泊芬注射液（商品名：维速达尔；生产企业：Novartis Pharma Schweiz AG；批准文号：H20070262）6 mg/m2；肘静脉输注，3 ml/分，10 min 完成输入。完成输注15 min 后，应用法国光太公司生产的689 nm 半导体激光器对全部病变部位进行83 s 照射，600 mW/cm2光照强度，50 J/cm2能量，689 nm 波长，鼻侧缘光斑与视乳头颞侧相距超过200 um，结束治疗后48 h 全身避光。治疗后随访1 年。

1.3 观察指标（1）比较2 组治疗前、治疗后3 个月、治疗后6 个月、治疗后1 年黄斑中心凹视网膜厚度。（2）比较2组治疗后荧光素渗漏面积。（3）比较2 组治疗前、治疗后3个月、治疗后6 个月、治疗后1 年最佳矫正视力。（4）比较2 组典型性脉络新生血管、隐匿性脉络新生血管提高视力。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据处理，计量资料以表示，采用t 检验；计数资料以相对数表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 黄斑中心凹视网膜厚度 治疗前2 组黄斑中心凹视网膜厚度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后3 个月、6个月、1 年研究组黄斑中心凹视网膜厚度低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 荧光素渗漏面积 治疗后研究组荧光素渗漏面积完全消失、大部分消失比例高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.548，P＜0.05）。见表2。

表2 2 组荧光素渗漏面积比较 ［例（%）］

2.3 最佳矫正视力 治疗前2 组最佳矫正视力比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后3 个月、6 个月、1 年研究组最佳矫正视力高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组治疗前后最佳矫正视力比较（）

表3 2 组治疗前后最佳矫正视力比较（）

2.4 脉络新生血管提高视力情况 研究组典型性脉络新生血管、隐匿性脉络新生血管提高视力高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 2 组脉络新生血管提高视力情况比较（）

表4 2 组脉络新生血管提高视力情况比较（）

3 讨论

病理性近视出现眼轴进展性变长，患者屈光毒素超过-6D，眼底脉络膜及视网膜色素上皮变薄弱，又称变性近视，可同时出现视网膜下出血、脉络膜新生血管、视网膜色素上皮萎缩，常见于女性群体［5］。继发脉络膜新生血管后病变部位位于中心凹周围及下层，极易出现多次渗出、出血形成瘢痕，患者视物变形，丧失中心视力［6］。本病的病理机制尚待深入研究，目前可能与视网膜色素上皮代谢失衡、外层视网膜局部缺血等密切相关，细胞外基质、细胞、多种细胞因子在其发病过程中起到关键作用，破坏血管内皮生长因子、血管抑制因子平衡性［7］。脉络膜新生血管中骨髓来源细胞在分化、黏附、趋化、动员中发挥重要作用［8］。病理性近视可出现对比敏感度功能异常、光觉、视野功能异常，近视力可正常或减低，远视力较差；早期可出现眼底病变，同时出现进行性加重，眼轴延长明显，屈光度与眼轴长度密切相关。继发脉络膜新生血管后早期无自觉症状，随着病情的进展可出现视力永久性障碍、旁中心暗点、视物变形等临床特征，母婴有靶向治疗、经瞳孔温热治疗、激光光凝、基因疗法、抗血管内皮生长因子制剂、光动力治疗等多种治疗方式，但大部分治疗方式的复发性较高，主要可达到促使患者视力下降的进程延缓，临床安全性也具有差异性［9］。

阿柏西普、康柏西普、贝伐单抗、雷珠单抗等药物均是临床抗血管细胞因子药物，其中雷珠单抗的临床效果最佳，雷珠单抗的pH 值为5.5，相对分子质量为4.8×103，是血管细胞因子单克隆抗体亚型片段特异性重组体［10］，对血管细胞因子的亚型的亲和力及特异性均较高，可与血管细胞因子165、121、110 相结合，对血管细胞因子和受体之间的作用进行中和效应而发挥抑制功能。对血管渗漏进行阻断，对脉络膜新生血管进行抑制［11］。血管内皮生长因子药物进行玻璃体腔注射后无明显的视网膜毒性反应。雷珠单抗的主要药理机制为本药与血管内皮生长因子165、血管内皮生长因子110、血管内皮生长因子121 相结合，对血管渗漏进行阻断，进而对脉络膜新生血管的进展进行抑制。在玻璃体腔内注射雷珠单抗可在60 min 内对全层视网膜组织进行全部浸润，且在玻璃体内雷珠单抗的t1/2为3.3 d，雷珠单抗的浓度依赖性较明显，对新生脉络膜新生血管的RPE 细胞、huvec 细胞的迁移及增殖起到较强的阻断作用，雷珠单抗具有低水平的血清浓度，清除迅速。而贝伐单抗是一种人类重组性IgG1 单克隆抗体，对机体的血管内皮生长因子的生物学活性进行抑制而发挥作用。玻璃体腔注射雷珠单抗与贝伐单抗的治疗中需注意：全部研究对象在治疗过程中需在围术期予以妥布霉素地塞米松滴眼液清洁滴眼；手术操作需严格遵循无菌原则，在玻璃体内完成注射药物后指测眼压是否正常，检查是否出现光感等。玻璃体腔注射雷珠单抗及贝伐单抗的优越性在于玻璃体腔注射疗法不会对健康的视网膜神经纤维层造成损伤，而光动力治疗法会在视网膜内留下瘢痕，对患者恢复视力造成影响，且无法与脉络膜新生毛细血管进行有效接触。而光动力疗法具有选择损伤性，静脉注射维速达尔光敏剂后，在新生血管等活跃增生组织内达到集聚、滞留的效果，结合血管内低密度脂蛋白，在非致热性的特殊激光照射下出现光化学反应，脉络膜新生血管直接作用产生的大量自由基，对病变组织造成破坏，形成血栓，促使光照部位的新生血管出现萎缩性坏死、闭塞。光动力疗法主要用于浆液性中心性脉络膜视网膜病变、年龄相关黄斑变性等病变。

本研究结果显示，治疗后3 个月、6 个月、1 年研究组黄斑中心凹视网膜厚度低于对照组，治疗后研究组荧光素渗漏面积完全消失、大部分消失比例高于对照组，治疗后3 个月、6 个月、1 年研究组最佳矫正视力高于对照组，研究组典型性脉络新生血管、隐匿性脉络新生血管提高视力高于对照组，与原铭贞等［9］研究结果一致，表明贝伐单抗联合雷珠单抗玻璃体注射治疗病理性近视继发脉络膜新生血管的临床疗效确切，黄斑中心凹水肿减轻明显，荧光素渗漏减轻明显，可提高视觉功能状态，值得临床推广应用。