慢加急性肝衰竭患者移植优先度的决定方式

沈梓萱 李海

慢加急性肝衰竭(ACLF)不同于“单纯的”急性失代偿。它们之间的主要临床差异是在需要住院治疗的肝脏相关并发症的肝硬化患者中，肝衰竭或其他器官的衰竭是短期死亡率的独立危险因素。通过观察性研究发现，“肝功能衰竭”不是诊断肝硬化患者ACLF的必要条件。ACLF的诊断标准根据2013年CANONIC研究的数据确定，这是一项专门为定义以酒精为病因的ACLF而进行的前瞻性研究。从病理生理学的角度来看，ACLF的特点是强烈的全身炎症，由细胞死亡释放损伤相关分子模式以及感染和细菌易位引起的病原体相关分子模式。它们共同导致线粒体衰竭、器官免疫病理和免疫衰竭。诊断ACLF需要三个条件：急性失代偿性肝硬化、器官衰竭以及高28 d死亡率(≥15%)。其中，提示28 d高死亡率包括以下情况：出现2个器官衰竭或肾脏衰竭或出现1个非肾脏的器官衰竭，伴有肾功能不全或轻中度的肝性脑病[1]。“北美终末期肝病协会(NACSELD)”也证实了这种假说，肯定了肝外器官衰竭的重要性，该协会对于ACLF的诊断仅基于肝外器官衰竭。

一、MELD-Na评分的局限性

终末期肝病钠评分模型(MELD-Na)源于2000年的MELD评分，它尝试并定义了经颈静脉肝内门体分流术患者的预后。MELD-Na评分包括胆红素、国际标准化比率、肌酐、钠。其被用于评估肝移植，并在2002年作为一种器官分配系统被迅速引入临床实践当中，在世界范围内被采用。由于MELD和MELD-Na评分是基于生化测量和风险评分，因此可以更公平地分配器官。它被证明优于ChiLd-Pugh评分。

终末期肝病模型(MELD)评分的计算公式为：MELD=3.78×ln[TBiL(mg/dL)]+11.2×ln[INR]+9.57×ln[Cr(mg/dL)]+ 6.4×病因学(胆汁淤积或酒精为0，其他为1)。

MELD-Na=MELD+1.59×(135-[Na(mmoL/L)]，[Na]>135 mmoL/L者按135 mmoL/L计算，<120 mmoL/L者按120 mmoL/L计算[2]。

在过去的15年里，那些患有肝性脑病、肌肉无力症、虚弱、难治性腹水、肝肺综合征、原发性硬化性胆管炎和肝细胞癌的肝硬化患者并不适用于MELD-Na评分，他们的死亡率很高，但MELD-Na评分相对较低，这些患者通常需要等待很长时间，这是不合理的。因此，许多专家建议，MELD评分需要修改，应授予这些相关并发症“额外分数”。ACLF具有独特的预后特征，MELD-Na评分未能在等待名单上识别患有严重ACLF的患者，而这些患者伴随着高死亡率[3]。如果MELD-Na被用作ACLF患者得到器官分配的标准，可能不如应用在稳定失代偿性肝硬化患者身上那样准确。

二、新型评分系统

定义ACLF患者3个月死亡率的独立预后因素包括未被MELD-Na评分识别的器官衰竭(如脑、循环和呼吸衰竭)以及年龄和白细胞计数。因此，一种为ACLF患者量身定做的新评分系统产生了，即CLIF-C ACLF评分：CLIF-C ACLFs=10×[0.33× CLIF-OFs + 0.04×Age+0.63 ×ln(WBC)-2]。CLIF-OFs分数的计算方法详见表1。

表1 CLIF-OFs计算方法

标准化死亡比(SMR)是指被标化组实际死亡数与预期死亡数之比，也指ACLF患者实际观察得到的3个月死亡率和根据MELD-Na评分计算出的预期死亡率的比值。Hernaez等研究得出不同阶段ACLF的SMR，任何阶段的ACLF：1.52；ACLF-1：1.46；ACLF-2：1.50；ACLF-3：1.66。在SMR中最大差异出现在MELD-Na评分较低的患者中，MELD-Na评分为0～9的患者发生ACLF-2患者的SMR为27，在MELD-Na为10～20的患者中，ACLF-1、-2和-3的SMR分别为6.5、7.5和10.1。以上数据表明，如果使用MELD-Na评分，每个等级的ACLF患者的死亡率都被大大地低估。重要的是，研究者观察到，只有9.1%的ACLF患者可以达到MELD-Na评分中能优先进行器官移植的中位数35分门槛。为了评估由于使用MELD-Na评分而导致ACLF患者的临床严重程度被低估的后果，研究者在移植时计算了这些ACLF患者在特定移植中心的MELD-Na评分的中位数，以估计可能优先接受肝移植的比例。他们观察到，根据MELD-Na的分配方案只有17%～35%的人达到可以优先移植的门槛。研究者还测试了ACLF的NACSELD标准，同样证实了MELD-Na评分的不足。NACSELD-ACLF的诊断标准为：急性失代偿性肝硬化，伴有2个及以上的肝外器官衰竭[4]。然而，NACSELD标准仅诊断了约8 000例ACLF患者，对比的是EASL-CLIF标准诊断了近19 000例患者。研究者将他们的数据解读为在以MELD-Na为基础的分配系统中，ACLF患者处于严重不利地位；同时，他们的数据也表明，EASL-CLIF标准在诊断ACLF方面可能比NACSELD标准更优越[5]。

MELD-Na评分是为稳定的肝硬化患者开发的。相反地，虽然ACLF发生在肝硬化患者中，但从临床和病理生理学角度上来看，它是一种不一样的临床综合征，它具有独特的预后模型。这些发现仍需未来的大型前瞻性研究来进一步验证，判断是否应将MELD-Na评分和ACLF评分共同纳入器官移植优先度的排序标准。英国启动了一个试点方案，将ACLF-2和ACLF-3的患者分别列入移植名单，并等待名单上的急性肝衰竭患者获得器官移植后，立即优先将器官分配给这些患者。

进一步完善ACLF患者的预后模型显然是必须的，同时也需将生存、成本和生活质量等肝移植后的结果考虑进去。不仅如此，如器官衰竭的数量和类型、感染的严重程度和种类、肌肉无力症、虚弱、移植器官的质量和移植时间等变量也需要仔细定义。为了实现这一目标，欧洲慢性肝衰竭基金会(EFCLIF)、欧洲肝肠移植协会(ELITA)和国际肝移植学会(ILTS)之间正在启动一项关于ACLF患者肝移植的大型前瞻性国际研究，即CHANCE研究，旨在将来研发出更加完善、实用性更强的ACLF预后预测模型。