手术入路对食管胃结合部腺癌生存预后的影响

胡 旭，郑佳彬，许庆文，郑埕斌，林 琳，李 勇

(1.广东省人民医院普通外科，广东省医学科学院，广东 广州，510080；2.广东医科大学第一临床医学院，广东医科大学附属医院胃肠外科)

食管胃结合部腺癌(adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG)是指肿瘤中心位于食管-胃交界上下方5 cm以内的腺癌，并跨越或接触食管胃结合部[1]。采用Siewert提出的分型方式，将肿瘤中心位于食管胃结合部以上1～5 cm、上1 cm至下2 cm、下2～5 cm依次分为Siewert Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型[2]。近几十年东西方流行病学统计显示AEG发病率迅速上升[3-7]，相较胃远端腺癌，其远期预后不良[8]。因此，如何改善AEG的预后成为人们关注的焦点。AEG解剖位置特殊，其基因分型、病理特性及生物学行为与单纯食管腺癌或胃腺癌均有所区别[9-11]，手术切除是AEG的治疗基础，然而在手术入路、切除范围、淋巴结清扫范围等方面仍存在一定争议。在手术入路的选择上，经胸腹入路与经腹膈肌食管裂孔入路各有优劣，何种方式才是治疗AEG的最优解尚无定论，且当前相关随机对照研究较少。第五版日本胃癌指南指出，如果AEG浸润食管<3 cm，标准方法为开腹经膈肌施术，浸润食管长度≥3 cm且可能是治愈手术时，应考虑开胸手术[12]。以上结论是通过针对肿瘤直径<4 cm的AEG的临床试验得出的，而对于肿瘤直径>4cm的AEG不一定不适用。然而我国AEG大多分期较晚，肿瘤直径较大，临床中更普遍应用Siewert分型方法，因此日本胃癌指南对于我国AEG的适用度尚有待验证。此外，通过探究预后最佳的AEG手术入路，可为临床实践中手术入路的选择提供参考。基于此，本研究通过回顾性分析2004年1月至2014年11月于广东省人民医院手术治疗的Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者的临床资料，以探讨不同入路对AEG患者长期生存的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究为单中心回顾性研究，纳入2004年1月至2014年11月于广东省人民医院施行根治性切除的168例Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者，其中经腹部入路102例，经胸入路66例，分析经胸入路与经腹入路的总体生存率，行姑息性手术切除或经胸腹联合入路的患者均不纳入分析。术前均行内镜检查以明确病理情况，并行胸部、腹部、盆腔CT检查进行术前分期。

1.2 手术方法 经胸入路、经腹入路手术分别由胸外科医生与胃肠外科医生完成，胸外科医生经左胸部切口入路，行食管下段+近端胃切除+中下纵膈淋巴结清扫，随后打开膈肌行胃周淋巴结清扫，清扫完成后将远端残胃制作成管状胃，上提至纵隔与食管吻合完成消化道重建；胃肠外科医生采用经腹部正中切口入路，根据术前诊断及术中探查情况决定具体手术方式：大部分患者行全胃切除+D2淋巴结清扫，根据术中术者判断决定是否行下纵隔淋巴结清扫，上提空肠，经腹部以Roux-en-Y术式重建消化道。部分患者行近端胃切除后采用远端残胃与食管吻合，两种方式均为吻合器吻合后手工缝合加固。

1.3 围术期辅助治疗 结合患者肿瘤分期及术者经验，在患者知情同意的基础上，本研究中74例患者行围术期辅助治疗，其中10例行术前新辅助化疗，无一例行新辅助放疗；67例术后单纯行辅助化疗，5例行辅助化疗联合放疗。

1.4 病理组织学检查 肿瘤分期按照AJCC第8版胃癌TNM分期标准划分。新辅助化疗病理标本根据《肿瘤化疗疗效判定基本标准》评估疗效，其中1例病理结果为完全缓解。

1.5 围术期并发症 根据Clavien-Dindo分级系统进行评估。

1.6 随访 大多数患者通过电话随访，少部分患者在门诊完成随访。

1.7 统计学处理 采用SPSS 25.0软件进行数据分析，计量资料以均数(标准差)值或中位数(下四分位数，上四分位数)表示，采用Mann WhitneyU检验；分类资料表示为数值(百分比)，使用Pearson卡方检验、连续性校正公式或Fisher检验。采用Kaplan-Meier方法估计生存曲线，log-rank检验生存差异，P<0.05为差异有统计学意义。采用COX比例风险模型进行单因素、多因素分析。将单因素分析中P<0.2的因素纳入多因素分析。

2 结 果

2.1 两组手术情况的比较 两组患者临床资料具有可比性，见表1。患者术前经美国麻醉医师学会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级，差异无统计学意义；两组术前癌胚抗原中位数差异无统计学意义。经胸组Siewert Ⅱ型比例为69.70%，明显高于经腹组的53.92%，两组差异有统计学意义(P=0.041)。两组R0切除率差异无统计学意义。经腹入路组手术时间长于经胸入路组(P<0.001)。20例患者行联合脏器切除，其中切除部分胰腺4例，切除脾脏13例，切除部分横结肠3例，经腹组多于经胸组(P=0.003)。经腹入路组中10例(9.8%)，经胸入路组中1例(1.5%，P=0.47)术中快速病理提示食管切缘为阳性，两组差异无统计学意义。术后病理显示，经腹组及经腹组各有5例患者近切缘为阳性，两组差异无统计学意义(P=0.474)。

2.2 两组并发症的比较 经胸入路组术后胸腔积液、气胸、肺部感染、肺不张等肺部并发症多于经腹入路组(53.03% vs. 12.75%，P<0.001)，吻合口漏、吻合口狭窄、手术切口并发症及心脏并发症差异无统计学意义，且两组术后因严重并发症需手术干预的例数差异无统计学意义(经胸组1例 vs. 经腹组5例，P=0.405)。两组并发症情况见表2。经胸入路组住院时间长于经腹入路组(P<0.001)。

2.3 术后病理 两组肿瘤距近切缘长度差异无统计学意义(P=0.810)。两组清扫淋巴结数量差异有统计学意义(P=0.001)。两组阳性淋巴结中位数分别为2.5枚与3枚，差异无统计学意义(P=0.697)。

2.4 两组生存率 以Kaplan-Meier法统计经胸入路组与经腹入路组生存率，生存曲线见图1。经log-rank检验，两组总体生存率差异无统计学意义。经胸组与经腹组3年累积生存率分别为65.7%与73.7%。两组5年累积生存率分别为59.7%与64.5%,差异无统计学意义。

2.5 因素分析 单因素分析显示，pT分期(P=0.051)、pN分期(P=0.014)、病理近切缘阳性(P=0.089)、神经束膜(P=0.064)、脉管癌栓(P=0.009)、Lauren分型(P=0.014)、肿瘤分化程度(P=0.011)的P值小于0.2。将上述影响预后的因素纳入COX回归分析，发现pT分期(P=0.008)及肿瘤分化程度(P<0.001)是Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG的预后影响因素，见表3。

表1 两组患者临床资料的比较

续表1

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表2 两组患者术后并发症与死亡率的比较(n)

表3 影响生存预后的单因素及多因素分析

图1 两组患者的生存曲线

3 讨 论

本研究旨在探讨Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG的最佳手术入路，尽管目前已有多项相关研究[13-21]，但多为回顾性研究，研究结论未能一致，对于Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG的最佳手术入路仍存有争议。

日本JCOG9502的临床研究[15]比较了左胸腹入路与经腹食管膈肌裂孔入路对贲门癌及贲门下癌的生存影响，虽然该试验中期关闭，但随后的10年随访结果证明[22]，左胸腹入路对直径<3 cm的肿瘤并无生存优势。荷兰的一项随机对照试验比较了经右胸腹入路与经腹食管裂孔入路AEG Ⅰ/Ⅱ型患者的生存[23]，分层分析表示在Siewert Ⅱ型中，两种术式的5年生存率差异无统计学意义(经食管裂孔入路31% vs.经胸腹入路27%)[13]。本研究中，经胸入路与经腹入路的5年生存率分别为59.7%与64.5%，两组生存率差异无统计学意义，本研究结论与以上两个研究类似。按Siewert Ⅱ型与Ⅲ型AEG分组分析，经log-Rank法分析，两者生存率差异无统计学意义。COX回归分析表示，pT分期及肿瘤分化程度是AEG的独立预后因素。

对于局部进展期Siewert Ⅲ型AEG患者，NCCN指南[24]及ESMO指南[25]均推荐行新辅助化疗及辅助化疗；对于Siewert Ⅱ型AEG患者，EORTC-40954试验证明，围术期化疗与单纯手术总体生存无明显获益，但R0切除率明显提高(P=0.036)[26]。本研究仅10例患者行新辅助化疗，这可能与当时的医疗背景及患者意愿有关。新辅助放化疗较新辅助化疗可能更有生存优势[27]，但本研究中无一例行新辅助放化疗，这可能与缺少充足的证据有直接关系。

经胸入路的手术时间更短，这与Day等[28]的研究结论相悖。肺部并发症更多，这与JCOG9502的试验一致，住院时间也更长，这可能与并发症较多有关，但Clavien-Dindo分级并无显著差异。Fuchs等[29]的研究表明，经腹入路术后远期生活质量较好，主要因其肺部、食道反流相关症状较少，从这种角度来看，经腹入路的安全性较经胸入路更好。

切缘阴性已被公认为利于生存的预后因素[30-31]。本研究中经胸入路与经腹入路标本近切缘中位数分别为2.05 cm与1.98 cm(P=0.810)，经腹组10例患者术中食管冰冻切缘为阳性，经胸组1例阳性，虽然差异无统计学意义(P=0.47)，但这个结果提示经腹食管裂孔入路在保证食管端的R0切除方面可能存在劣势，原因可能是游离食管、重建均存在较高难度，因此建议对于肿瘤上缘位置较高的经胸入路手术及经腹入路术中常规行近切缘冰冻病理检查，以确保R0切除。本研究中术后病理结果显示，经胸入路组与经腹入路组近端切缘阳性例数均为5例(P=0.474)，经胸入路组1例远端切缘阳性，两组差异无统计学意义。Barbour等[32]的研究表明，Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ型AEG离体标本上近端切缘安全距离大于3.8 cm(体内约5 cm)的AEG患者预后较好。Mine等[33]则认为，侵犯食管小于3 cm的Ⅱ/Ⅲ 型AEG在经食管裂孔入路术式中，离体近端切缘大于2 cm(体内约2.8 cm)是足够的。

AEG的淋巴结转移规律有别于胃癌，尤其Ⅱ/Ⅲ型AEG具有更高的淋巴结转移率[34]。淋巴结转移的位置与肿瘤侵犯食管的长度、肿瘤浸润深度、肿瘤大小等有关[35]。要达到肿瘤的根治，淋巴结清扫至关重要。本研究中，经胸入路与经腹入路淋巴结清扫均数分别为17.38枚与22.16枚(P=0.001)，但两组阳性淋巴结中位数分别为2.5枚与3枚(P=0.697)，差异无统计学意义。本中心资料缺乏阳性淋巴结的位置，无法对各站淋巴结的转移情况进行单独分析。

总之，对于Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG的手术入路，经胸入路与经腹入路的长期生存相似，经腹入路的并发症较少，因此在保证切缘阴性的情况下建议采用经腹入路。