非酒精性脂肪性肝病患者血红蛋白水平变化及其临床意义*

陈光榆，王 鸿，王耀晟，张 熙，张 伟，曾 静，沈 峰，胡 颖，范建高

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)现为我国第一大慢性肝病。NAFLD与肥胖、高血糖和高血脂密切相关，为代谢综合征累及肝脏的病理学表现，早期发现和干预有益于降低代谢综合征或心血管相关并发症的发生。血红蛋白(hemoglobin，Hb)除主要负责氧运输外，还参与抗氧化和铁代谢的调节。既往研究提示Hb升高与代谢综合征及其组分相关联[1]。虽然Hb作为普通人群健康体检常规指标，但其升高的意义常被临床所忽视。有关Hb升高与NAFLD发生的相关研究报道较少。为此，我们回顾性分析了上海宝钢职工健康体检队列资料，旨在探讨基线Hb水平与NAFLD及其相关疾病发病的关系，以期将Hb作为NAFLD早期简易的预警指标提供经验资料。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究原始资料来自 1995 年～ 2002年宝钢职工体检档案。1995年～1996 年参加健康体检12640 例，剔除过量饮酒(男性乙醇摄入量>210 g/周，女性>140 g/周)、患有恶性肿瘤、严重的心、肝、肾、脑疾病，以及Hb、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)和血脂指标缺失者，纳入12438例。在约6年后随访，于2001年或2002年再次参加健康体检者7147例，随访资料完整者6925例，其中基线6540例无脂肪肝者作为此次研究对象。 新发病率=(随访期间新发相应疾病人数/入选时各组无相应疾病的人数)×100%。

1.2 诊断标准 肝脏影像学检查符合以下3项(肝脏近场回声增强、远场回声衰减和肝内血管显示不清)之中2项及以上者，诊断为脂肪肝。鉴于已排除过量饮酒和慢性病毒性肝炎，因而所有脂肪肝患者均符合NAFLD诊断标准。按照不同性别人群血Hb水平，分为3类：Hb正常值范围为男性≥120g/L且<160 g/L、女性≥110g/L且<150g/L；低于正常值为贫血；男性Hb≥160 g/L、女性Hb≥150 g/L为Hb升高。规定体质指数(body mass index，BMI)≥25 kg/m2为肥胖；FPG≥5.6 mmol/L但小于7.0 mmol/L且非糖尿病患者为空腹血糖受损(impaired fasting g1ucose，IFG)；糖尿病定义为FPG≥7.0 mmol/L或 既往有糖尿病史；高甘油三脂(triglyceride，TG)血症为血清TG≥1.7 mmol/L，或已进行针对此项血脂紊乱的治疗者；高胆固醇(cholesterol，TC)血症为血清TC≥6.2 mmol/L，或已进行针对此项血脂紊乱的治疗者。

1.3 检测与检查 在基线时，自填问卷，包括年龄、性别、既往病史、烟酒嗜好以及特殊药物应用史和手术史等内容，测量人体学指标，收集隔夜禁食12小时以上的空腹血清标本，当日使用Bayer1650全自动生化分析仪集中测定FPG、TG和TC。另取血液2 ml，EDTA-K2抗凝，使用普利生LBY-N6C型全自动血流仪测定Hb；由固定受过正规培训的2名影像学资深医师使用同一台1400型A10ka 实时超声显像仪(探头频率为3.5 MHz)行肝脏检查。所有调查均在同一天上午完成，对每次体检结果，仅如实地反馈给体检者，调查人员不进行额外的特别干预。经基线和随访两次记录和比较，获得基线NAFLD和Hb升高情况及NAFLD相关疾病新发情况。

2 结果

2.1 一般情况 在6540例无脂肪肝者中，男性5596例(85.6%)，平均年龄为35.5±10.2岁，平均Hb含量为143.7±13.2 g/L；其中Hb升高550例(8.4%)，贫血106例，Hb正常5884例；基线时肥胖症、糖尿病、高TG血症和高TC血症患病率分别为19.2%、2.4%、25.5%和8.3%；在不同Hb水平间，年龄、BMI、TG、TC、IFG、糖尿病、高TG血症和高TC血症存在显著性差异(表1)；Hb升高与Hb正常相比，体质量、BMI、TG和TC水平更高，糖尿病、IFG、高TG血症和高TC血症患病率更高(表1)。

2.2 不同基线Hb水平6年脂肪肝发生率比较 在随访6 年末，在6540例基线无脂肪肝人群中新发生脂肪肝763例，累计发病率为11.7%；Cox单因素回归分析显示，基线Hb水平与脂肪肝的发生风险有关(Hb升高组与贫血组比，HR=11.18，95%CI：2.76～45.23，P=0.001；Hb正常组与贫血组比，HR=5.81，95%CI：1.45～23.28，P=0.013)；若按照Hb是否升高分组，即将Hb正常与贫血组合并与Hb升高组再行单因素回归分析，Hb升高组脂肪肝发生风险还是显著升高(HR=1.13，95%CI：1.08～1.18)。进一步纳入性别和年龄行Cox多因素回归分析，结果显示Hb升高仍是脂肪肝发生的危险因素(与贫血组相比，HR=7.83，95%CI：1.92～31.88，P=0.004)；再继续调整性别、年龄、BMI、基线糖尿病、高TG血症和高TC血症，由Cox多因素回归分析的结果见表2。

2.3 影响脂肪肝发生的多因素分析 采用Cox比例风险回归模型分析，结果男性、BMI越大、高TG血症和Hb值越高，脂肪肝发生风险越大(P<0.05，表3)。

表1 不同Hb水平组基线资料比较

表2 基线不同Hb水平组人群6年脂肪肝发生率比较

表3 脂肪肝发病的独立危险因素分析

3 讨论

在我们既往病例对照研究中，分析发现NAFLD患者血清Hb水平明显高于健康对照组[2]。另一些横断面研究同样发现Hb水平与NAFLD患病率显著相关[1，3]。有一项大样本流行病学研究，对6944名无NAFLD的健康个体进行了3年的随访，结果基线Hb水平较高者NAFLD发生率较高[4]。本项随访6年的队列研究同样发现Hb水平与脂肪肝发病相关，贫血者NAFLD发病风险较低，而Hb升高者比正常者风险显著升高。当调整年龄、性别和基线体质量、BMI、基线糖尿病、高TG血症和高TC血症等因素后，仍然存在脂肪肝发病风险随着Hb水平的升高而增加的趋势。多因素回归分析也验证了Hb水平是脂肪肝发病的独立危险因素。宝钢是国有大型企业，包括了现代城市的常见行业，工种涉及从干部到清洁工，从脑力劳动到体力劳动等数十种，职工数量多，年龄范围大。为此，宝钢人群可作为中国现代城市人群的一个缩影。本项研究结果应可用于我国普通成人NAFLD早期预警。

另有脂肪肝研究发现，除Hb外，病例组红细胞总数明显比对照组增加，而平均红细胞体积较对照组降低，故认为脂肪肝患者中可能存在继发性红细胞增多现象[5]，并伴随血液流变性变化[6]。 此外，还有Hb水平与糖脂代谢紊乱相关疾病的临床研究报道，如Tan et al[7]随访1538 例参加产前检查的孕妇，结果182例(11.8%)发生妊娠期糖尿病，这些患者首次产前检查时Hb水平显著高于未发生妊娠期糖尿病者。此外，Hb水平与心血管疾病发病风险也有相关研究[8]。本项研究基线时比较Hb升高组与正常组，BMI、TG、TC、肥胖、高 TG 血症和高 TC 血症等均存在显著差异，提示Hb升高应早于脂肪肝发病，且Hb水平升高与肥胖、脂代谢异常等脂肪肝相关风险因素存在密切关联，其潜在机制尚待进一步研究。

铁是Hb组分之一，Hb与铁蛋白和血清铁一样为铁代谢的指标。有关脂肪肝的基础和临床研究认为，铁代谢会对肝脏的脂代谢产生影响[9]。肝脏是铁和脂质代谢的共同器官。肝脏既是体内铁代谢的重要器官，也是体内最大的贮铁器官。转铁蛋白、转铁蛋白受体、铁蛋白等是参与铁代谢的主要蛋白，肝细胞则是循环转铁蛋白的主要来源，肝脏通过对转铁蛋白及转铁蛋白受体的调节，保持铁代谢的平衡。铁代谢异常影响肝脏脂代谢的机制[10]可能有以下方面：一方面，铁在脂质代谢相关的一些酶和转运体中是不可缺少的组份，可直接影响肝脏脂质含量、肝内代谢途径和肝脏脂质分泌；另一方面，亚铁可通过诱导的氧化应激和炎症反应，间接影响血脂代谢。临床研究发现许多非酒精性脂肪性肝病患者存在血清铁水平升高、铁超载[11]、高铁蛋白血症[12]现象。部分重度脂肪肝者血清铁和铁蛋白升高，且合并肝铁过载[13]。在进行去铁治疗后，NAFLD患者氧化应激指标下降，且非酒精性脂肪性肝炎患者肝癌的发病率降低[14]。此外，Hb水平升高还与非酒精性脂肪性肝炎肝纤维化的严重程度有关[15]，还与其相关疾病有关[8]。Hb与血清铁和铁蛋白有良好的相关性，而Hb指标更简便易得，成本效益更具优势。