重组人脑钠肽对急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗后心肌损伤及心肌重构的影响研究

陈强，李楠，王卓

冠心病是影响现代人生命健康的主要心血管疾病类型[1-2]。目前，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是冠心病患者的重要治疗手段，也是心肌梗死患者最有效的治疗手段，其可有效扩大狭窄的冠状动脉，从而缓解心肌缺血症状。研究发现，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者PCI后常存在炎症和免疫失调问题，这不仅严重影响患者治疗效果，还会导致患者预后不良[3-4]；此外，PCI后存在的细胞坏死及心肌重构也会影响患者预后[5]。重组人脑钠肽（recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP）是一种与内源性脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）结构相似的物质，具有利尿排钠及非特异性扩张血管等作用；此外，其还具有一定抗交感活性作用，如抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）活性[6]。本研究旨在探讨rhBNP对AMI患者PCI后心肌损伤及心肌重构的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月—2019年1月大连市第三人民医院心内二科收治的行PCI的AMI患者100例，均符合《内科学》[7]中的AMI诊断标准。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组50例。对照组患者中男38例，女12例；年龄38～71岁，平均年龄（53.6±8.3）岁；体质量51～76 kg，平均体质量为（56.8±8.3）kg；Killip分级：Ⅲ级34例，Ⅳ级16例。观察组患者中男29例，女21例；年龄38～73岁，平均年龄（53.4±8.1）岁；体质量50～75 kg，平均体质量为（56.4±8.1）kg；Killip分级：Ⅲ级36例，Ⅳ级14例。两组患者性别（ χ2=3.66）、年龄（t=0.12）、体质量（t=0.24）、Killip分级（χ2=0.19）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经大连市第三人民医院伦理委员会审核批准（伦理批准文号：HDUSD 2316261），患者及家属均知情并同意参加本研究。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）发病至入院时间≤4 h；（2）未合并脑出血及脑血管意外。排除标准：（1）PCI前进行溶栓治疗者；（2）肝肾功能异常者；（3）对本研究所用药物过敏者；（4）合并脑血管动脉瘤、腹腔内出血者。

1.3 治疗方法 入院后两组患者均给予补液及对症治疗，并于PCI前给予常规药物治疗，合并心源性休克者采取心肺复苏术联合肾上腺素治疗，同时准备PCI手术。两组患者均在局部麻醉下进行PCI。观察组患者术后1 h给予冻干重组人脑利钠肽（成都诺迪康生物制药有限公司生产，国药准字S20050033）治疗，首次负荷剂量为1.5 μg/kg，静脉注射，观察患者有无明显不良反应，确定安全后给予0.007 5～0.015 0 g·kg-1·min-1的维持剂量持续静脉滴注72 h。治疗期间密切关注患者生命体征，若出现严重低血压或过敏反应则及时停止治疗并对症处理。对照组患者给予等量0.9%氯化钠溶液治疗，用法同观察组。

1.4 观察指标 比较两组不同Killip分级患者治疗前及治疗后7 d左心室射血分数（left ventricular eject fraction，LVEF），比较两组患者治疗前、治疗后12 h、治疗后24 h血清心肌损伤标志物〔包括肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、心型脂肪酸结合蛋白（heart fatty acid binding protein，H-FABP）〕水平及治疗前、治疗后1 d、治疗后7 d血清甲壳质酶蛋白40（YKL-40）、微小RNA-18a（miRNA-18a）水平，并记录两组患者PCI后不良心血管事件（包括再发心肌梗死、复发性心肌缺血、脑卒中、心源性休克）及感染发生情况。心肌损伤标志物及YKL-40、miRNA-18a检测方法如下：采集患者肘前正中静脉血5～10 ml，3 000 r/min离心10 min（离心半径40 cm），采用免疫化学发光法检测血清CK-MB、cTnI水平，采用酶联免疫吸附试验检测血清H-FABP、YKL-40水平，采用反转录-聚合酶链式反应检测血清miRNA-18a水平。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据处理。本研究中计量资料均符合正态分布，以（±s）表示，重复测量数据采用双因素重复测量方差分析，两组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用 χ2检验或Fisher's 确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组不同Killip分级患者治疗前后LVEF比较 两组Killip Ⅲ级、Ⅳ级患者治疗前LVEF比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；观察组Killip Ⅲ级、Ⅳ级患者治疗后7 d LVEF分别高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组Killip Ⅲ级、Ⅳ级患者治疗后7 d LVEF分别高于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组不同Killip分级患者治疗前及治疗后7 d LVEF比较（±s，%）Table 1 Comparison of LVEF in patients with different Killip grades between the two groups before treatment and 7 days after treatment

表1 两组不同Killip分级患者治疗前及治疗后7 d LVEF比较（±s，%）Table 1 Comparison of LVEF in patients with different Killip grades between the two groups before treatment and 7 days after treatment

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05

组别 Killip Ⅲ级 Killip Ⅳ级例数 治疗前 治疗后7 d 例数 治疗前 治疗后7 d对照组 34 43.2±4.4 52.4±4.2a 16 35.6±3.6 49.6±3.5a观察组 36 42.1±4.2 57.5±4.1a 14 35.3±3.4 52.3±3.2a t值 1.07 -5.14 0.23 -2.19 P值 0.29 ＜0.01 0.82 0.04

2.2 两组患者治疗前后血清心肌损伤标志物水平比较 时间与方法在血清CK-MB、cTnI、H-FABP水平上存在交互作用（P＜0.05）；时间、方法均在血清CK-MB、cTnI、H-FABP水平上主效应显著（P＜0.05）；观察组患者治疗后24 h血清CK-MB、cTnI、H-FABP水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 两组患者治疗前后血清YKL-40、miRNA-18a水平比较 时间与方法在血清YKL-40、miRNA-18a水平上存在交互作用（P＜0.05）；时间、方法均在血清YKL-40、miRNA-18a水平上主效应显著（P＜0.05）；观察组患者治疗后1、7 d血清YKL-40、miRNA-18a水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 两组患者PCI后不良心血管事件及感染发生率比较 两组患者PCI后再发心肌梗死、复发性心肌缺血、脑卒中、心源性休克、感染发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表2 两组患者治疗前后血清心肌损伤标志物水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum levels of myocardial injury markers between the two groups before and after treatment

表2 两组患者治疗前后血清心肌损伤标志物水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum levels of myocardial injury markers between the two groups before and after treatment

注：CK-MB=肌酸激酶同工酶，cTnI=心肌肌钙蛋白I，H-FABP=心型脂肪酸结合蛋白；与对照组比较，aP＜0.05

组别 例数 CK-MB（U/L） cTnI（μg/L） H-FABP（μg/L）治疗前 治疗后12 h 治疗后24 h 治疗前 治疗后12 h 治疗后24 h 治疗前 治疗后12 h 治疗后24 h对照组 50 11.23±1.31 13.20±1.34 15.37±1.50 0.11±0.06 0.16±0.07 0.36±0.04 0.91±0.13 1.31±0.12 1.62±0.12观察组 50 11.16±1.22 12.13±1.23 13.25±1.48a 0.12±0.06 0.18±0.04 0.23±0.05a 0.91±0.14 1.02±0.11 1.22±0.15a F值 F时间=7.13，F组间=12.16，F交互=9.35 F时间=7.26，F组间=10.14，F交互=9.36 F时间=8.23，F组间=13.14，F交互=7.41 P值 P时间=0.03，P组间＜0.01，P交互＜0.01 P时间=0.02，P组间＜ 0.01，P交互＜0.01 P时间=0.01，P组间＜0.01，P交互＜0.01

表3 两组患者治疗前后血清YKL-40、miRNA-18a水平比较（±s）Table 3 Comparison of serum levels of YKL-40 and miRNA-18a between the two groups before and after treatment

表3 两组患者治疗前后血清YKL-40、miRNA-18a水平比较（±s）Table 3 Comparison of serum levels of YKL-40 and miRNA-18a between the two groups before and after treatment

注：YKL-40=甲壳质酶蛋白40，miRNA-18a=微小RNA-18a；与对照组比较，aP＜0.05

组别 例数 YKL-40（ng/ L） miRNA-18a治疗前 治疗后1 d 治疗后7 d 治疗前 治疗后1 d 治疗后7 d对照组 50 66.24±5.45 84.34±5.38 92.23±5.15 1.94±0.26 2.76±0.25 3.72±0.26观察组 50 67.43±5.23 78.45±5.34a 84.23±5.12a 1.92±0.25 2.22±0.25a 3.15±0.24a F 值 F时间=8.15，F组间=12.23，F交互=9.34 F时间=7.31，F组间=13.28，F交互=11.44 P 值 P时间=0.01，P组间＜0.01，P交互＜ 0.01 P时间=0.02，P组间＜0.01，P交互＜0.01

表4 两组患者PCI后不良心血管事件及感染发生率比较〔n（%）〕Table 4 Comparison of incidence of adverse cardiovascular events and infection after PCI between the two groups

3 讨论

AMI是临床最常见的脑血管疾病类型之一，起病急，病情凶险，若未及时治疗则会影响患者的生命安全[8]。PCI是临床治疗AMI的常见的有效治疗手段，但PCI后部分坏死的心肌组织仍无法恢复正常功能。与其他常见组织相同，心肌细胞坏死后会因内分泌系统改变而发生适应性改变，其中与患者预后最为相关的是心肌重构[9]。心肌重构指在神经体液因子作用下，心肌细胞出现由分子生物学和基因改变导致的结构和功能障碍。当心肌后负荷增加时，常以心肌肥厚为主要代偿机制，此时心肌细胞数量并未增多，细胞核及作为供给能源物质的线粒体增大、增多，导致心肌能源不足，继续发展直至心肌细胞死亡。近来研究发现，RAAS过度激活是引起神经内分泌改变的起点，故有效阻止RAAS过度激活对减缓心肌重构具有重要作用[10-11]。BNP是近年研究较多的内源性血清因子，其具有扩张血管、利尿利钠等作用。rhBNP是人工合成的BNP结构类似物，具有与内源性BNP相似的生物学功能。体外实验发现，rhBNP具有减缓心肌梗死大鼠心肌重构的作用[12]。

本研究结果显示，观察组Killip Ⅲ级、Ⅳ级患者治疗后7 d LVEF分别高于对照组，两组Killip Ⅲ级、Ⅳ级患者治疗后7 d LVEF分别高于本组治疗前，提示rhBNP能有效改善AMI患者心功能，与MOREIRA等[10]研究结果一致，分析其原因可能与rhBNP具有降低后负荷及利尿作用有关。CKMB、cTnI、H-FABP是临床常用的心肌损伤标志物，其在心肌梗死的发生、发展过程中具有重要作用，其水平升高可提示机体存在心肌损伤。本研究结果显示，观察组患者治疗后24 h血清CK-MB、cTnI、H-FABP水平均低于对照组，提示rhBNP能有效减轻AMI患者PCI后心肌损伤，与MA等[13]研究结果一致，究其原因可能与rhBNP可通过利尿、扩张血管等作用而降低心脏前、后负荷有关。既往研究表明，心肌重构患者YKL-40、miRNA-18a水平明显改变，且二者血清水平升高与心肌重构加重有关[14]。本研究结果显示，治疗后7 d观察组患者血清YKL-40、miRNA-18a水平低于对照组，提示rhBNP能有效减轻AMI患者PCI后心肌重构，与SKYSCHALLY等[14]研究结果一致，分析其原因可能与rhBNP抑制RAAS激活有关。本研究结果还显示，两组患者PCI后再发心肌梗死、复发性心肌缺血、脑卒中、心源性休克、感染发生率间无统计学差异，提示rhBNP未减少AMI患者PCI后不良心血管事件及感染的发生。

综上所述，rhBNP能有效改善AMI患者PCI后心功能，减轻患者PCI后心肌损伤及心肌重构，但未减少不良心血管事件及感染的发生。

作者贡献：陈强进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，结果分析与解释；李楠进行数据收集、整理、分析，撰写论文；王卓进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。