慢性嗜酸性粒细胞肺炎90例临床荟萃分析

张威，王珺，蔡成森，于健健，刘玉霞

慢性嗜酸性粒细胞肺炎（chronic eosinophil pneumonia，CEP）是一种病因不明的少见病，MARCHAND等[1]将原因不明的血中嗜酸粒细胞（eosinophils，EOS）增多伴肺EOS浸润称为CEP。CEP可发生于任何年龄，男女均可发病，但主要累及女性，特别是有支气管哮喘和过敏性鼻炎病史者。临床通常根据患者临床表现、肺部影像学改变及外周血或支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中EOS增多诊断CEP，但因CEP发病率不高，临床表现不典型，早期易被误诊。本文收集了国内外报道的共计90例CEP病例，荟萃分析其临床特征，以为广大临床医生提供参考，提高其临床诊治水平。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：（1）文献报道患者例数达1例及以上且发表在核心期刊；（2）文献资料齐全，包括一般资料、诊断方法、治疗、随访及预后等。排除标准：（1）重复发表的文献；（2）综述、Meta分析、会议专题相关文献；（3）研究对象、干预措施、观察指标不符合等文献。

1.2 文献检索策略 检索中文数据库〔万方数据知识服务平台、中国知网（CNKI）〕以及英文数据库（PubMed）中有关CEP的病例报告，检索时限为建库至2020年1月。中文检索词为：慢性嗜酸性粒细胞肺炎、特发性嗜酸性粒细胞肺炎、特发性慢性嗜酸性粒细胞肺炎等；英文检索词为：Chronic eosinophilic pneumonia、Idiopathic eosinophil pneumonia、Idiopathic chronic eosinophil pneumonia等。

1.3 文献筛选及内容提取 根据文献纳入与排除标准，由两名研究员通过浏览文献题目及摘要进行初筛，之后通过阅读全文进行复筛，最终选出符合标准的文献。提取内容包括：患者一般资料（性别、年龄、病程、既往史）、临床表现、影像学（CT检查）特征（包括病变部位、病变征象）、实验室检查结果、肺活检病理检查结果、肺功能检查结果、治疗与转归。

1.4 质量控制方法 为确保研究的有效性和准确性，由两位作者（张威、王珺）进行文献筛选和数据录入。

1.5 统计学方法 应用SPSS 23.0软件进行统计分析。计量资料以（±s）表示，计数资料以相对数表示，进行统计学描述。

2 结果

2.1 文献筛选结果 初步检出相关文献603篇，其中万方数据知识服务平台123篇、CNKI 33篇、PubMed 447篇；剔除重复文献后剩余372篇；阅读文章题目及摘要，排除综述、Meta分析、研究对象不符合、干预措施不符合等文献后剩余137篇；阅读全文进行复筛，排除数据不完整、观察指标不符合等文献，最终纳入53篇文献[2-54]（其中17篇[38-54]为中文文献、36篇[2-37]为英文文献），共计90例患者。文献筛选流程见图1。

2.2 患者一般资料 90例患者中，男34例（37.8%），女56例（62.2%），男女比为1.0∶1.6；年龄7～81岁，平均年龄（43.2±10.6）岁；病程10 d～2年，平均病程（4.4±3.2）个月；既往病史：支气管哮喘21例（23.3%），过敏性疾病4例（4.4%），恶性肿瘤4例（4.4%），糖尿病4例（4.4%），肺结核病3例（3.3%）。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.3 临床表现 90例患者中，临床表现为咳嗽80例（88.9%），呼吸困难56例（62.2%），发热48例（53.3%），咳痰42例（46.7%），体质量下降15例（16.7%），盗汗14例（15.6%），胸痛8例（8.9%）。

2.4 影像学（CT检查）特征 90例患者中，有88例患者进行了胸部CT检查。

2.4.1 病变部位 88例患者中，病变部位为双肺65例（73.9%），右肺15例（17.0%），左肺8例（9.0%）。

2.4.2 病变征象 88例患者中，病变征象为浸润性阴影33例（37.5%），磨玻璃影30例（34.1%），斑片实变影28例（31.8%），胸腔积液13例（14.8%），结节影10例（11.4%），肺不张4例（4.5%），纵隔淋巴结肿大3例（3.4%），条索影1例（1.1%）。

2.5 实验室检查结果 90例患者中，有79例患者检测了外周血EOS计数，其中升高73例（92.4%）；有47例患者检测了外周血总免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）抗体水平，其中升高36例（76.6%）；有11例患者检测了痰液EOS计数，其中升高11例（100.0%）；有62例患者检测了BALF EOS分数，其中升高58例（93.5%）。

2.6 肺活检病理检查结果 90例患者中，有33例患者进行了肺活检病理检查，其中EOS浸润29例（87.9%）。

2.7 肺功能检查结果 90例患者中，有35例患者进行了肺功能检查，其中正常9例（25.7%），限制性通气功能障碍11例（31.4%），阻塞性通气功能障碍8例（22.9%），混合性通气功能障碍7例（20.0%），弥散功能障碍7例（20.0%）。

2.8 治疗与转归 90例患者中，口服糖皮质激素治疗85例（94.4%），口服糖皮质激素联合IgE单抗治疗3例（3.3%），自愈2例（2.2%）；复发23例（26.1%）（其中使用糖皮质激素治疗3～12个月者9例、＜3个月或＞12个月者14例），未复发65例（73.9%）（其中使用糖皮质激素治疗3～12个月者44例、＜3个月或＞12个月者21例）。

3 讨论

CEP的发病机制目前尚未明确，其多为特发性肺炎[55]，与既往过敏史、接触有机物有关，同时与真菌及寄生虫感染也有一定的关系[38]。CEP在成年人中很少发生，儿童更是罕见。据报道，CEP平均发病年龄在45岁左右，女性发病率是男性的2倍[1]。本文90例患者中，男35例（38.9%），女55例（61.1%），男女比为1∶1.6；年龄5～80岁，平均年龄（43.2±10.6）岁，与文献报道[1]接近。

CEP起病隐匿，首次症状出现到明确诊断常需要数周甚至1年时间，因此早期诊断CEP具有一定困难[1]。本文90例患者临床表现主要为咳嗽80例（88.9%）、呼吸困难56例（62.2%）、发热48例（53.3%），此外还有盗汗14例（15.6%）、胸痛8例（8.9%）等少见症状。表明CEP患者不仅有呼吸系统症状，还有全身症状，但是上述临床表现并无特异性，导致CEP易被误诊。

CEP的病变部位主要为周围支气管与肺泡，病理表现为肺泡和间质浸润，以EOS、淋巴细胞、组织细胞为主，其特征是肺内EOS异常积聚[56]。CEP最重要的诊断依据是外周血、BALF或痰液中EOS计数/分数异常升高，其中BALF中EOS分数＞25%更有助于诊断[57]。如果患者外周血中未检出EOS计数升高，但是有典型影像学特征及临床特征，也需要考虑CEP。此外，本文47例患者中外周血总IgE抗体水平升高36例（76.6%），提示外周血总IgE抗体水平升高也可作为诊断CEP的依据，特别是为不能耐受支气管镜检查的患者提供诊断依据。

影像学检查是诊断CEP的重要依据，CT或高分辨率CT能准确地显示肺部病变的部位、大小和形状[51]。本文88例进行胸部CT检查的患者中，病变部位主要为双肺65例（73.9%）；病变征象主要为浸润性阴影33例（37.5%）、磨玻璃影30例（34.1%）、斑片实变影28例（31.8%），少数患者伴有纵隔淋巴结肿大3例（3.4%）、条索影1例（1.1%）；与 COTTIN[55]、MAYO 等[58]、KING 等[59]的研究结果相似。此外，有研究表明，如果患者接受糖皮质激素治疗后异常影像快速好转，这也可以提示诊断CEP[60]。

肺功能检查能对CEP患者的治疗和预后提供指导意义。本文35例进行肺功能检查的患者中，肺功能异常为限制性通气功能障碍11例（31.4%）、阻塞性通气功能障碍8例（22.9%）、混合性通气功能障碍7例（20.0%）、弥散功能障碍7例（20.0%），表明CEP可能会影响肺通气功能，临床主要表现为胸闷、呼吸困难。尽管随着时间的推移，阻塞性通气功能障碍在一些患者中可能成为永久性的，特别是那些在最初评估时表现出明显EOS增多的患者，但通常肺功能损伤可通过治疗得到好转。

CEP的治疗以口服糖皮质激素为主，初始剂量为强的松片 0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，疗程 6～12 个月[50]。CEP 患者对糖皮质激素反应良好，一般治疗1～2周临床症状可大幅度改善，2～4周胸部影像学检查结果逐渐恢复正常[54]。本文90例患者中，复发23例（26.1%）（其中使用糖皮质激素治疗3～12个月者9例、＜3个月或＞12个月者14例），未复发65例（73.9%）（其中使用糖皮质激素治疗3～12个月者44例、＜3个月或＞12个月者21例），考虑CEP复发率可能与糖皮质激素使用时间有关，该结论与MARCHAND等[61]的研究结果存在差异，未来尚需更大样本量的研究进一步证实。研究显示，吸入性糖皮质激素是治疗CEP的有效方式，能降低患者口服糖皮质激素的使用率，同时可减少不良反应[62]。有学者认为，可以使用IgE单抗等替代疗法治疗CEP患者，鉴于IgE单抗的不良反应少于激素，疗效更佳，且已有证据表明持续使用IgE单抗可降低CEP复发风险[63]，但其费用昂贵。本文90例患者中，仅3例接受了口服糖皮质激素联合IgE单抗治疗。

本文尚存在一定局限性，首先，仅检索了主要数据库，样本量较小，会遗漏一些病例，可能会对研究结果造成影响。其次，本文不能进行统计学分析，在分析复发率与糖皮质激素使用时间时，未能将糖皮质激素用量、合并症等因素纳入分析，致使研究结果存在误差，因此仍需更多高质量的文献加以验证。

综上所述，CEP虽缺乏特异性临床表现，但也具有一些临床特征，如常合并支气管哮喘或过敏性疾病、外周血和/或BALF中EOS升高、影像学表现为周边分布为主的肺浸润影或磨玻璃影、经过糖皮质激素治疗病情可快速缓解。患者通常预后良好，一般无长期后遗症，但仍有部分患者可发展为激素依赖的复发和严重的气道高反应性，如未经治疗可进一步发展为肺纤维化。

作者贡献：张威进行文章的构思与设计，文章的可行性分析，文献/资料收集、整理，撰写论文；蔡成森、于健健、刘玉霞进行论文、英文的修订；张威、王珺负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。