GC化疗方案联合安罗替尼胶囊对晚期非小细胞肺癌患者生存状况的影响及其机制研究

许伦，李英，尤玮

目前，肺癌发病率仍位居我国恶性肿瘤首位，其中非小细胞肺癌（non-smallcell lung cancer，NSCLC）约占所有肺癌患者总数的80%，且多数患者确诊时已处于晚期，多需采用化疗、放疗、靶向治疗等手段以控制肿瘤发展[1-2]。以铂类为基础的联合化疗方案是目前临床治疗晚期NSCLC的标准方案，可在一定程度上控制病情，但易对机体造成不良影响，尤其对免疫功能损伤较大，且在提高生存率方面效果并不理想[3-4]。分子靶向药物具有高效低毒优势，是目前临床治疗肺癌的常用辅助手段，其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂应用最为广泛。安罗替尼胶囊是我国自主研发的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，亦是目前临床研究的热点药物[5-6]。本研究采用GC化疗方案联合安罗替尼胶囊治疗晚期NSCLC患者，并观察其对患者生存状况的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年6月—2019年5月自贡市第四人民医院收治的晚期NSCLC患者68例，胸部X线、CT等影像学检查均显示可测量的肺癌病灶，并经病理学、细胞学检查确诊为NSCLC。采用简单随机化方法将所有患者分为对照组和观察组，每组34例。两组患者性别、年龄、TNM分期、原发灶部位、病理类型、卡氏（Karnofsky，KPS）评分、体质指数（body mass index，BMI）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。本研究经自贡市第四人民医院伦理委员会审核批准，患者及其家属均对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）无法行手术治疗；（2）预计生存时间＞3个月；（3）KPS评分＞60分。

1.2.2 排除标准 （1）合并其他类型肺部疾病及其他部位恶性肿瘤者；（2）存在恶病质者；（3）合并严重内分泌、血液、免疫、神经系统疾病者；（4）合并脑、心、肝、肾及骨髓造血功能异常者；（5）对本研究所用药物存在禁忌证或不耐受者；（6）合并严重感染性疾病者；（7）认知、沟通、精神障碍或依从性较差，无法有效配合临床治疗、检查与后期随访者；（8）存在明显大咯血风险者。

1.3 治疗方法 两组患者均给予充分水化、利尿、营养支持等常规辅助治疗，并于化疗前后根据患者具体情况选取5-羟色胺受体拮抗剂静脉滴注，以预防性止吐。对照组患者给予GC化疗方案，具体如下：21 d为1个化疗周期，患者分别于第1、8天静脉滴注吉西他滨（江苏豪森药业集团有限公司生产，国药准字H20030104）1 000 mg/m2，30 min内滴注完毕，并于第1～3天静脉滴注顺铂（江苏豪森药业集团有限公司生产，国药准字H20040813）25 mg/m2，1次/d。观察组患者给予安罗替尼胶囊（正大天晴药业集团股份有限公司生产，国药准字H20180004）联合GC化疗方案，具体如下：GC化疗方案同对照组，并于化疗第1天开始给予安罗替尼胶囊治疗，早餐前顿服，12 mg/d，连续治疗2周后停药1周。两组患者均连续治疗两个化疗周期。

表1 两组患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical information between the two groups

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效 根据肿瘤病灶变化判定临床疗效，其中完全缓解：原有肿瘤病灶完全消失，无新病灶产生，且维持1个月及以上；部分缓解：原有肿瘤病灶缩小≥50%，无新病灶产生，且维持1个月及以上；稳定：原有肿瘤病灶缩小＜50%，或有所增大但＜25%，无新病灶产生；进展：原有肿瘤病灶增大≥25%，或形成新病灶[7]。

1.4.2 肿瘤标志物 采集两组患者化疗前后晨起空腹肘外周静脉血约10 ml（分3份），其中1份以3 000 r/min离心10 min（离心半径为10 cm），留取血清并置于2～6 ℃条件下保存待测；采用化学发光分析仪（德国西门子ADVIA Centaur XP型）测定血清细胞角蛋白19片段抗原（cytokeratin 19 fragment antigen，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平。

1.4.3 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF） 取另1份外周静脉血标本，1 500 r/min离心10 min（离心半径为10 cm），留取血清并置于-70 ℃条件下保存待测；检测前30 min取出血清并平衡至室温，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清VEGF、bFGF水平，所用仪器为全自动生化分析仪（日立，7600型）。

1.4.4 红细胞免疫指标 取1 ml经肝素抗凝后的外周静脉血标本，采用0.9%氯化钠溶液稀释后分离红细胞，再次采用0.9%氯化钠溶液反复进行3次洗涤离心，配置为0.5 ml红细胞混悬液（1.25×107/ml），加入补体致敏酵母多糖混悬液、戊二醛固定后，涂片，瑞氏染色，测定红细胞免疫黏附促进因子（rosette forming enhancement rate，FEER）、红细胞免疫黏附抑制因子（rosette forming inhibitor rate，FEIR）、协同肿瘤红细胞 花 环（associated tumor erythrocyte rosette，ATER）及直向肿瘤红细胞花环率（direct tumor rosette rate，DTER）。

1.4.5 毒副作用 记录两组化疗期间毒副作用发生情况，主要包括胃肠道反应、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少及脱发。

1.5 随访 所有患者化疗后电话或门诊随访12个月，以死亡为终点事件。

1.6 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理。计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；等级资料采用Ridit分析；采用Kaplan-Meier法绘制两组患者生存曲线，计算随访12个月累积生存率，并进行Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（Z=1.940，P=0.026），见表2。

表2 两组患者临床疗效〔n（%）〕Table 2 Clinical efficacy of the two groups

2.2 肿瘤标志物 化疗前两组患者血清CYFRA21-1、CEA水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；化疗后观察组患者血清CYFRA21-1、CEA水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.3 血清VEGF、bFGF水平 化疗前两组患者血清VEGF、bFGF水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；化疗后观察组患者血清VEGF、bFGF水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

2.4 红细胞免疫指标 化疗前两组患者FEER、FEIR、ATER、DTER水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；化疗后观察组患者FEER、ATER、DTER水平高于对照组，FEIR水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

2.5 毒副作用发生率 两组患者化疗期间胃肠道反应、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、脱发发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表6～7。

2.6 生存曲线 生存曲线分析结果显示，观察组患者随访12个月累积生存率为87.5%，高于对照组的64.5%，差异有统计学意义（χ2=4.339，P=0.037），见图1。

3 讨论

铂类抗肿瘤药物联合吉西他滨化疗是目前临床治疗晚期NSCLC的一线标准方案，其中顺铂属重金属络合物，与双功能烷化剂类似，其主要作用靶点是增殖细胞DNA，可明显抑制增殖细胞DNA复制[7-8]；吉西他滨属二氟核苷类抗代谢药物，可降低核糖核苷酸还原酶活性，抑制细胞增殖，同时抑制其自我修复作用，诱导肿瘤细胞凋亡，具有高效、低毒等特点，其与顺铂联用可使顺铂及DNA间嵌合稳定性提高，进而达到抗肿瘤效应[9-11]。但在临床实践中发现，化疗药物易在抑制病情发展的同时对患者免疫功能造成一定损伤，进而对整体治疗效果产生不利影响。因此，采取科学有效的治疗

方案，在提高临床疗效的同时保护机体正常功能已成为现阶段临床研究的重点及难点[12]。

表3 两组患者化疗前后血清CYFRA21-1、CEA水平比较（±s，μg/L）Table 3 Comparison of serum levels of CYFRA21-1 and CEA between the two groups before and after chemotherapy

表3 两组患者化疗前后血清CYFRA21-1、CEA水平比较（±s，μg/L）Table 3 Comparison of serum levels of CYFRA21-1 and CEA between the two groups before and after chemotherapy

注：CYFRA21-1=细胞角蛋白19片段抗原，CEA=癌胚抗原

组别 例数 CYFRA21-1 CEA化疗前 化疗后 化疗前 化疗后对照组 34 17.92±2.41 11.47±1.85 17.94±3.92 14.29±2.56观察组 34 18.14±2.57 7.04±1.37 18.27±3.89 12.10±2.31 t值 0.364 11.221 0.348 3.703 P值 0.717 ＜0.001 0.729 ＜0.001

表4 两组患者化疗前后血清VEGF、bFGF水平比较（±s，μg/L）Table 4 Comparison of serum levels of VEGF and bFGF between the twogroups before and after chemotherapy

表4 两组患者化疗前后血清VEGF、bFGF水平比较（±s，μg/L）Table 4 Comparison of serum levels of VEGF and bFGF between the twogroups before and after chemotherapy

注：VEGF=血管内皮生长因子，bFGF=碱性成纤维细胞生长因子

VEGF bFGF化疗前 化疗后 化疗前 化疗后对照组 34 505.36±70.37 312.56±60.41 29.12±6.17 18.52±3.16观察组 34 504.12±72.36 259.61±52.27 28.67±6.31 13.12±2.51 t值 0.072 3.865 0.297 7.802 P值 0.943 ＜0.001 0.767 ＜0.001组别 例数

表5 两组患者化疗前后红细胞免疫指标比较（±s，%）Table 5 Comparison of immune indexes of red cells between the two groups before and after chemotherapy

表5 两组患者化疗前后红细胞免疫指标比较（±s，%）Table 5 Comparison of immune indexes of red cells between the two groups before and after chemotherapy

注：FEER=红细胞免疫黏附促进因子，FEIR=红细胞免疫黏附抑制因子，ATER=协同肿瘤红细胞花环，DTER=直向肿瘤红细胞花环率

组别 例数 FEER FEIR ATER DTER化疗前 化疗后 化疗前 化疗后 化疗前 化疗后 化疗前 化疗后对照组 34 50.24±5.12 43.25±4.16 43.14±3.96 49.74±5.21 50.97±4.59 46.49±4.37 29.41±3.09 22.27±2.46观察组 34 50.32±4.65 53.37±4.78 42.56±3.81 42.27±3.69 51.17±4.62 53.94±4.89 29.26±3.14 31.37±3.25 t值 0.067 9.312 0.615 6.731 0.179 6.624 0.199 12.875 P值 0.946 ＜0.001 0.540 ＜0.001 0.858 ＜0.001 0.843 ＜0.001

表6 两组患者化疗期间毒副作用发生情况（例）Table 6 Adverse reactions of the two groups during chemotherapy

表7 两组患者化疗期间毒副作用发生率比较〔n（%）〕Table 7 Comparison of adverse reactions between the two groups during chemotherapy

图1 两组患者生存曲线Figure 1 Survival curve of the two groups

既往研究发现，PTK信号通路是促进NSCLC细胞增殖、分化、转移的重要途径，阻断其信号通路表达可有效抑制肿瘤细胞生长[13]。故本研究在GC化疗方案基础上联合安罗替尼胶囊治疗晚期NSCLC患者，结果显示，观察组患者临床疗效优于对照组，随访12个月累积生存率高于对照组；两组患者化疗期间胃肠道反应、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、脱发发生率比较无统计学差异，且毒副作用多为Ⅰ～Ⅱ级，未对治疗进程产生影响，患者耐受性良好，提示GC化疗方案联合安罗替尼胶囊能有效提高晚期NSCLC患者临床疗效及短期生存率，且未增加患者毒副作用发生率。

肿瘤标志物是参与NSCLC发生发展的重要因子，其中CYFRA21-1主要分布于肺肿瘤上皮细胞胞质中，可在肺泡上皮细胞凋亡时经蛋白酶降解为可溶性物质，并进入血液循环，是临床诊断NSCLC、评估病情及疗效的重要化学标志物[14]；CEA存在于消化系统肿瘤、乳腺癌、肺癌等多种恶性肿瘤中，其在NSCLC的辅助诊断、预后评估中均具有重要作用[15]。VEGF、bFGF均是诱导肿瘤血管新生的重要细胞因子，可为肿瘤细胞生长提供基质成分，与病情进展密切相关[16]。与其他酪氨酸激酶抑制剂不同，安罗替尼胶囊对血小板衍生生长因子受体、血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体等均具有较强的抑制作用，可通过多靶点影响血管形成、降低细胞增殖相关激酶活性，具有抑制肿瘤细胞生长、抗肿瘤血管新生双重作用[17-18]。本研究结果显示，化疗后观察组患者血清CYFRA21-1、CEA、VEGF、bFGF水平均低于对照组，提示GC化疗方案联合安罗替尼胶囊可抑制晚期NSCLC患者肿瘤标志物表达，并通过下调VEGF、bFGF水平而抑制肿瘤血管新生，二者均可诱导肿瘤细胞凋亡，进而提高病情控制效果及患者生存率。

既往临床上有关免疫状态的研究主要集中在细胞、体液免疫等方面，而红细胞亦可在抗肿瘤免疫中发挥重要作用，其免疫黏附能力与疾病转归关系密切[19-20]，因此，本研究以红细胞免疫为切入点分析GC化疗方案联合安罗替尼胶囊对晚期NSCLC患者免疫状态及疾病转归的影响。谢雪园[21]研究发现，多数晚期NSCLC患者处于继发性红细胞免疫功能低下状态，血清FEER、ATER、FEIR、DTER水平紊乱，此外，化疗药物也在一定程度上损伤了红细胞，进而使其黏附肿瘤细胞的能力进一步降低。本研究结果显示，化疗后观察组患者FEER、ATER、DTER水平高于对照组，FEIR水平低于对照组，提示GC化疗方案联合安罗替尼胶囊可调节FEER、ATER、FEIR、DTER水平，改善晚期NSCLC患者红细胞免疫状态，进而减轻机体免疫损伤。进一步分析认为，GC化疗方案联合安罗替尼胶囊可通过增强红细胞免疫功能而调节循环系统免疫复合物，同时提高补体受体对肿瘤细胞的黏附及攻击作用，进而为杀伤肿瘤细胞奠定基础，在抑制病情进展中发挥重要作用，最终提高患者的整体治疗效果。

综上所述，GC化疗方案联合安罗替尼胶囊可通过下调肿瘤标志物表达、抑制肿瘤血管新生、诱导肿瘤细胞凋亡、提高红细胞免疫功能等多个途径控制晚期NSCLC患者病情进展，提高患者临床疗效及短期生存率，且未增加毒副作用发生风险；此外，口服给药具有便捷性，临床应用价值较高。但本研究未进一步分析GC化疗方案联合安罗替尼胶囊改善红细胞免疫功能的具体机制，仍需进一步深入探究，以为晚期NSCLC患者临床治疗策略的制定提供参考依据。

作者贡献：许伦进行文章的构思与设计，撰写论文，并对文章整体负责、监督管理；李英进行研究的实施与可行性分析，数据收集、整理、分析，论文的修订；尤玮进行结果分析与解释，负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。