中性粒细胞与淋巴细胞比值、血小板与淋巴细胞比值及预后营养指数与晚期肺腺癌患者临床疗效及5年预后的关系研究

毕兰青，张勤英，朱凡，时建明

目前肺癌是临床最常见的癌症之一，也是导致癌症患者死亡的主要原因，严重威胁人们的生命安全与身体健康[1]。肺腺癌是肺癌常见的病理类型，早期发现并进行根治性手术可改善患者预后，而化疗对晚期肺腺癌患者必不可少，不同患者预后差异较大且目前尚缺少预测患者预后高效、敏感的生物学标志物[2]。研究表明，炎性因子与癌细胞转移、癌症复发具有较强相关性[3]，而机体营养状况也是影响癌症患者生存期的重要因素[4]，因此推测炎性因子、机体营养状况可能是评价癌症患者预后的生物学标志物。中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）和血小板与淋巴细胞比值（platelet-lymphocyte ratio，PLR）均可反映机体炎症状态且被证实与多种实体瘤密切相关[5-6]；另有研究表明，预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）可对癌症患者预后进行有效评估[7]。本研究旨在探讨NLR、PLR、PNI与晚期肺腺癌患者预后的关系，以为该类患者预后的评估提供新思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2012年3月—2015年2月苏州市立医院肿瘤科收治的晚期肺腺癌患者146例，均符合《中国原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》[8]中的晚期肺腺癌诊断标准，且经病理组织学检查确诊。纳入标准：（1）初次确诊，未接受手术、放射治疗或化学治疗；（2）TNM肿瘤分期≥Ⅲ期；（3）同意接受化疗，≥4次；（4）临床资料完整。排除标准：（1）合并自身免疫性疾病或需长期服用免疫抑制剂者；（2）合并肺部感染等炎性疾病或重要脏器功能不全者；（3）有精神疾病、交流障碍或无法配合研究者。本研究经苏州市立医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法 患者均采用一线化疗方案，即给予培美曲塞二钠（商品名：赛珍，齐鲁制药有限公司生产，国药准字4080071D）500 mg/m2+顺铂（齐鲁制药有限公司生产，生产批号1WA1A131）75 mg/m2或卡铂（齐鲁制药有限公司生产，生产批号WB2J1411），其中卡铂用量=6×（肌酐清除率+25），同时给予止吐、保肝、镇痛等对症支持治疗。患者均以21 d为1个化疗周期，持续化疗4～6个周期。患者分别于化疗2～3个周期及结束时复查胸、肝、肾上腺强化CT，并定期随访。

1.3 观察指标

1.3.1 资料收集 收集患者的临床资料，包括性别、年龄、癌细胞分化程度、TNM肿瘤分期、淋巴细胞转移情况。

1.3.2 NLR、PLR和PNI 患者均于化疗前1周采集外周静脉血2 ml置于抗凝管中，2 000 r/min离心10 min（离心半径10 cm），取上清液并置于-80 ℃环境中保存待测。应用血细胞生化分析仪检测患者中性粒细胞计数、血小板计数、淋巴细胞计数及血常规，计算NLR、PLR和PNI。其中PNI=白蛋白+5×淋巴细胞计数，NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，NLR=血小板计数/淋巴细胞计数。

1.3.3 临床疗效 根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criterion in solid tumors，RECIST）1.1 版[9]评估肺腺癌患者短期预后，将患者治疗后6个月疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），治疗总有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%，疾病控制率=（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100%。

1.3.4 远期预后 采用电话随访的方式对患者进行随访，随访起点为患者开始化疗时，随访终点事件为死亡，每6个月随访1次，随访5年，即随访截至2020-02-29，期间失访19例，失访率为13.0%。记录患者总生存期（overall survival，OS），OS即患者从确诊到死亡或末次随访时间。

1.4 统计学方法 应用SPSS 17.0统计学软件进行数据处理。计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析NLR、PLR、PNI预测晚期肺腺癌患者远期预后的最佳截断值；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线以分析晚期肺腺癌患者5年累积生存率，生存曲线比较采用Logrank检验；采用单因素及多因素Cox比例风险回归分析探讨晚期肺腺癌患者远期预后的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 所有患者中，男68例，女59例；平均年龄（47.3±18.0）岁；癌细胞分化程度：高分化11例，中分化66例，低分化40例；TNM肿瘤分期：Ⅲ期88例，Ⅳ期39例；淋巴细胞转移情况：转移74例，无转移53例；NLR为（3.17±0.82），PLR为（94.15±27.03），PNI为（47.02±13.92）；临床疗效：CR 21例，PR 53例，SD 28例，PD 25例；平均OS为（31.92±9.32）个月；存活48例，死亡79例。

2.2 ROC曲线 ROC曲线分析结果显示，NLR预测晚期肺腺癌患者5年预后的曲线下面积（area under curve，AUC）为0.699〔95%CI（0.528，0.870）〕，灵敏度为72.1%，特异度为63.9%，最佳截断值为3.15；PLR预测晚期肺腺癌患者5年预后的AUC为0.757〔95%CI（0.602，0.911）〕，灵敏度为73.6%，特异度为64.2%，最佳截断值为94.32；PNI预测晚期肺腺癌患者5年预后的AUC为0.754〔95%CI（0.596，0.912）〕，灵敏度为68.4%，特异度为72.0%，最佳截断值为46.11，见图1。

2.3 不同NLR、PLR、PNI的晚期肺腺癌患者临床疗效比较 根据NLR、PLR和PNI预测晚期肺腺癌患者5年预后的最佳截断值，将患者分别分为高NLR组（NLR≥3.15，n=48） 和低NLR组（NLR＜3.15，n=79）、高PLR组（PLR≥94.32，n=77）和低PLR组（PLR＜94.32，n=50）、高PNI组（PNI≥46.11，n=76）和低PNI组（PNI＜46.11，n=51）。高NLR组、高PLR组和低PNI组患者治疗总有效率和疾病控制率分别低于低NLR组、低PLR组、高PNI组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

图1 NLR、PLR和PNI预测晚期肺腺癌患者5年预后的ROC曲线Figure 1 ROC curve of NLR， PLR and PNI in predicting five-year prognosis of patients with advanced lung adenocarcinoma

表1 不同NLR、PLR、PNI的晚期肺腺癌患者临床疗效比较〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect of advanced lung adenocarcinoma patients with different NLR，PLR and PNI

2.4 不同NLR、PLR、PNI的晚期肺腺癌患者5年累积生存率比较 生存曲线分析结果显示，高NLR组患者5年累积生存率为18.6%，低于低NLR组的49.1%，差异有统计学意义（χ2=11.905，P=0.001）；高PLR组5年累积生存率为19.8%，低于低PLR组的37.5%，差异有统计学意义（χ2=5.303，P=0.025）；高PNI组患者5年累积生存率为41.2%，高于低PNI组的20.3%，差异有统计学意义（χ2=9.462，P=0.003），见图2。

2.5 晚期肺腺癌患者5年预后的单因素及多因素分析将患者临床资料作为自变量〔赋值：（1）性别：男=0，女=1；（2）年龄：≥55岁=0，＜55岁=1；（3）癌细胞分化程度：高分化=0，中分化=1，低分化=2；（4）TNM肿瘤分期：Ⅲ期=0，Ⅳ期=1；（5）淋巴细胞转移：转移=0，未转移=1；（6）NLR：＜3.15=0，≥3.15=1；（7）PLR：＜94.32=0，≥94.32=1；（8）PNI：≥46.11=0，＜46.11=1〕，晚期肺腺癌患者5年预后作为因变量（赋值：死亡=0，存活=1），进行单因素Cox比例风险回归分析，结果显示：NLR、PLR和PNI可能是晚期肺腺癌患者5年预后的影响因素（P＜0.05），见表2；以NLR、PLR、PNI作为自变量，晚期肺腺癌患者5年预后作为因变量（赋值同前），进一步行多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，NLR≥3.15、PLR≥94.32和PNI＜46.11是晚期肺腺癌患者5年预后的独立危险因素（P＜0.05），见表3。

表2 晚期肺腺癌患者5年预后影响因素的单因素Cox比例风险回归分析Table 2 Univariate Cox proportional hazards regression analysis of influencing factors on 5-year prognosis in patients with advanced lung adenocarcinoma

图2 不同NLR、PLR和PNI的晚期肺腺癌患者生存曲线Figure 2 Survival curve of advanced lung adenocarcinoma patients with different NLR，PLR and PNI

表3 晚期肺腺癌患者5年预后影响因素的多因素Cox比例风险回归分析Table 3 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis of influencing factors on 5-year prognosis in patients with advanced lung adenocarcinoma

3 讨论

炎性细胞可在危险因素刺激下释放大量炎性递质而影响肿瘤微环境，进而促进肿瘤的发生、发展[10]。中性粒细胞作为机体的主要促炎细胞，可释放多种促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素（IL）等，进而促进肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、血管生成等生物学改变[11]。细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要反应，其中淋巴细胞亚群具有重要的抑制肿瘤生长作用[12]。另外，血小板活化可促进血管内皮生长因子、转化生长因子等炎性因子释放，进而抑制细胞毒性反应，致使机体免疫功能降低，最终促进肿瘤血管生成及肿瘤细胞增殖、迁移[13]。此外，血小板还可与肿瘤细胞形成复合体，保护肿瘤细胞产生免疫应答，防止其被免疫系统清除[14]。研究表明，NLR是多种实体瘤患者预后的预测因素[15-16]。CASANOVA-ACEBES 等[17]研究表明，中性粒细胞可向稳态肿瘤细胞浸润而影响转录本变化，进而促进机体癌变及癌细胞的增殖、迁移；孜瓦热古丽·努尔等[18]研究表明，低NLR的晚期非小细胞肺癌患者近期化疗疗效优于高NLR者；另有研究表明，术前PLR是肺癌根治术后辅助化疗患者预后的独立影响因素[19]；而徐小峰等[20]研究表明，NLR、PLR是非小细胞肺癌患者预后的独立影响因素，上述研究均提示临床可通过检测NLR、PLR来判断非小细胞肺癌患者预后。本研究结果显示，高NLR组、高PLR组患者治疗总有效率、疾病控制率及5年累积生存率分别低于低NLR组、低PLR组，且多因素Cox比例风险回归分析结果显示：NLR≥3.15、PLR≥94.32是晚期肺腺癌患者5年预后的独立危险因素，表明高NLR、高PLR的晚期肺腺癌患者的疗效及5年预后较差。

PNI主要根据血清白蛋白、淋巴细胞计数计算得出，其中血清白蛋白可反映机体营养状况，而淋巴细胞计数可有效反映机体免疫功能，故PNI可充分反映机体营养状态。多项研究表明，PNI不仅可评估患者手术耐受情况和营养恢复情况，也与肿瘤患者预后密切相关，如胃癌[21]、胰腺癌[22]等，但其与肺腺癌患者预后关系的研究相对较少。本研究结果表明，高PNI组患者治疗总有效率、疾病控制率及5年累积生存率均高于低PNI组，且PNI＜46.11是晚期肺腺癌患者5年预后的独立危险因素。程兰等[23]研究表明，高PNI的肺癌患者躯体活动、认知功能及生活质量评分均高于低PNI者，且不良反应较少；沙夕林等[24]研究也印证了高PNI的肺癌患者并发症发生率较低；另有Meta分析结果显示，PNI与非小细胞肺癌患者预后密切相关[25]；高惜惜等[26]研究亦表明，NLR、PNI是非小细胞肺癌患者预后的独立影响因素，本研究结果与之一致。

综上所述，NLR≥3.15、PLR≥94.32和PNI＜46.11是晚期肺腺癌患者5年预后的独立危险因素，且NLR≥3.15、PLR≥94.32和PNI＜46.11的晚期肺腺癌患者的临床疗效及5年预后较差，提示NLR、PLR和PNI有望成为评价晚期肺腺癌患者预后的新指标。但本研究纳入样本量较少且为单中心的回顾性研究，敏感性较差，今后仍需进行大样本量的前瞻性研究进一步证实本研究结论。

作者贡献：毕兰青进行文章的构思与设计、结果分析与解释，并负责撰写论文；张勤英、朱凡进行数据的收集、整理、分析；时建明负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。