优思弗辅助阿拓莫兰治疗婴儿胆汁淤积症的效果

刘 晖，徐 岳，吴 薇(.南通大学附属常州儿童医院消化感染科,常州 3003；.南通大学附属常州儿童医院儿童内镜中心，常州 3003；3.南通大学附属常州儿童医院新生儿科，常州 3003)

婴儿胆汁淤积症(IC)是由于婴儿胆汁生成障碍或/和胆汁流动障碍所致的一种疾病,又名胆汁淤积综合征，是新生儿或婴儿常见的病症。肝组织坏死及肝内、外胆管疾病均可导致淤积[1]。IC常发生于婴儿巨细胞病毒感染、肝内外胆管发育异常、遗传代谢疾病和胃肠外营养等情况，常可见黄疸、尿色深、瘙痒以及佝偻病串珠等病症。生长曲线可见婴儿明显生长缓慢，常伴吮吸反射减弱、肝功异常及瘀点瘀斑，严重者可导致肝衰竭、多器官功能障碍综合征、凝血障碍等疾病，严重影响婴儿的生长与健康[2]。研究表明[3]，目前婴儿IC的发生率为2‰～4‰，根治婴儿IC的难度较大，规律服药、控制病情、对症治疗和改善肝功能是临床治疗的主要目标。优思弗是一种熊去氧胆酸药物，可抑制胆固醇的重吸收，降低胆固醇向胆汁中的分泌，降低其饱和度；同时是与水结合力强且无毒的药物，既保护了肝脏细胞，又可替代与脂质结合的毒性胆汁酸[4]。研究证实[5]，通过亲水性及细胞保护性的熊去氧胆酸替代毒性胆汁酸，治疗IC效果显著。但优思弗不能补充IC体能缺乏的谷胱甘肽，故单独用药保肝作用并不理想。阿拓莫兰是一种还原肽类保肝药，其主要成分谷胱甘肽可激活体内硫醇基酶，促进代谢；同时可与多种有毒物质结合，产生减毒保护效应[6]。但目前对优思弗辅助阿拓莫兰治疗IC的报道有限，因此本研究拟通过优思弗辅助阿拓莫兰治疗IC，旨在改善患儿的临床症状与肝功能指标，提高临床治疗效果，降低毒性和不良反应。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取我院收治的78例IC婴儿。纳入标准：①均符合《2015年胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识》[7]与《2015年ESPGHAN联合建议：婴儿胆汁淤积评估指南》[8]；②先天性胆道闭锁者行肝门-空肠吻合术(Kasai)手术；③遗传代谢疾病针对病因干预治疗。排除标准：①先天性胆汁酸合成障碍者；②肝衰竭者；③过敏者；④临床资料不全者；⑤中途退出者。按照入院ID用随机数字表法均分为对照组和观察组，每组39例。2组患儿的基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 2组患儿的基线资料比较

1.2方法 对照组患儿给予门冬氨酸钾镁(潘金南，匈牙利吉瑞大药厂，进口药品注册证号H20130590,规格：10 mL)静滴，溶于50 g·L-1葡萄糖注射液50～100 mL中缓慢静滴，每日1次。同时给予优思弗胶囊(Dr.Falk Pharma GmbH，进口注册证号 H20150365，规格：250 mg)，按照10 mg·kg-1口服，每日2次，连续治疗14 d。观察组患儿在对照组治疗的基础上给予阿拓莫兰(重庆药友制药有限责任公司，规格：0.6 g，国药准字 H50021524)静脉滴注，按照0.15 g·kg-1缓慢静滴，每日1次，连续治疗14 d。

1.3观察指标 (1)采用《2015年ESPGHAN联合建议：婴儿胆汁淤积评估指南》[8]中IC症状评分标准评估2组患儿的临床治疗效果，其中总有效率=100%-无效率，并对患儿的临床症状进行评分；(2)采集2组患儿在治疗前、治疗7，14 d后的静脉血，使用日立全自动生化仪检测肝功能指标：谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、总胆汁酸(TBA)、γ-谷氨酰转移酶(γ-GGT)、谷草转氨酶(AST)和碱性磷酸酶(ALP)；(3)使用中国西安核仪器厂的XH-6020型γ放射免疫计数器，采用放射免疫分析法测定静脉血中肝纤4项[透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)及Ⅳ型胶原(cⅣ)]水平；(4)记录并比较2组患儿的毒性和不良反应发生情况。

2 结果

2.12组患儿治疗前后的临床症状评分比较 治疗前，2组患儿的各项临床症状评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗14 d后，2组患儿的各项临床症状评分均明显降低(P<0.05)，且观察组的各项临床症状评分均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 2组患儿治疗前后的临床症状评分比较

2.22组患儿的临床治疗效果比较 治疗14 d后，观察组患儿的临床总有效率为89.74%，明显高于对照组的71.79%，差异有统计学意义 (P<0.05)，见表3。

表3 2组患儿的临床治疗效果比较

2.32组患儿治疗前后的肝功能指标比较 治疗前，2组患者的肝功指标ALT、ALP、AST、TBIL、DBIL、TBA和γ-GGT水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7，14 d后，2组患儿的肝功指标ALT、ALP、AST、TBIL、DBIL、TBA和γ-GGT水平均明显降低，且观察组的肝功指标各水平均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 2组患儿治疗前后的肝功能指标比较

2.42组患儿治疗前后的肝纤4项指标比较 治疗前，2组患者的肝纤4项指标HA、LN、PCⅢ和cⅣ水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗14 d后，2组患儿的LN水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组患儿的HA、PCⅢ及cⅣ水平均明显降低，且观察组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 2组患儿治疗前后的肝纤4项指标比较

2.52组患儿治疗期间的毒性和不良反应发生情况比较 在治疗期间，观察组患儿的毒性和不良反应发生率为12.82%，明显低于对照组的33.33%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表6 2组患儿治疗期间的毒性和不良反应发生情况比较 (n=39)

3 讨论

健康婴儿的胆固醇在肝内经各种酶的参与在最早期形成了胆汁酸，随后在肠道内被细菌降解，生成胆汁酸，此时大多数胆汁酸与甘氨酸(Dly)和β-氨基乙磺酸储存在胆汁中。早期胆汁酸结合β-氨基乙磺酸后，分泌至肝外胆管和肠道。而大部分结合的胆汁酸被重吸收入肝，仅0.4 g·d-1排出体外[3]。但是由于多种疾病，如病毒感染、肝内胆管发育不良、胃肠外营养、Alagille-Watson综合征等，导致IC发生[9]。此时，随胆汁排出的胆汁酸、总胆红素、总胆固醇等被潴留，甚至反流，进而使其血浓度升高，出现相应的皮肤瘙痒、黄疸及瘀点瘀斑等症状。同时IC患儿肠内胆汁酸缺乏，大便为灰白色，以及肠内胆汁酸减少造成脂肪吸收障碍，导致患儿生长速度明显缓慢甚至停滞；同时也会伴有维生素缺乏导致的佝偻病、肌肉萎缩、胃肠道出血、皮肤黏膜角化等。如果原发病所致IC，患儿则出现肝局灶性坏死、肝功紊乱；严重者可发展为佝偻病串珠及肝功能衰竭[10]。严重影响了婴儿期患儿的正常生长，威胁其生命。目前，临床上以控制患儿症状、改善肝功能为主要治疗目标，若IC患儿经规律服药和综合保肝治疗后，约70%以上的患儿病情可得到较好控制[11]。因此，IC患儿及时接受规范化对症保肝治疗，对改善患儿症状至关重要。

门冬氨酸钾镁是治疗IC的常用药，其成分为门冬氨酸钾盐和镁盐的混合物，对IC具有一定的防治效果。门冬氨酸参与三羧酸循环作用显著，同时可促进氨气(NH3)和二氧化碳(CO2)的代谢，降低其血浓度[12]。再者，其非特异性的保肝作用尚不明确，可能与其维持正常能量代谢有关。研究证实[13]，钾镁抗胆汁淤积的活性显著，具有较好的治疗效果。而在临床使用中，常将其溶于50 g·L-1葡萄糖注射液中静脉滴注。但由于婴儿肝肾发育不成熟，药物代谢能力低，毒性和不良反应明显，故其综合效果并不理想。优思弗是一种利胆药，患者口服后，抑制其体内胆固醇的重吸收，同时减少其向胆汁的分泌量，降低饱和度，此机制可用于消除结石[13]。当患儿口服后，与水结合力强的无毒的药物成分既保护了肝脏细胞，又可替代与脂质结合的毒性胆汁酸。药代动力学研究表明[14]，优思弗首过清除率可达60 %，半衰期为3.5～5.8 d，对患儿治疗效果明显，代谢压力低，同时不良反应发生较少。近年来发现，阿拓莫兰是一种还原肽类保肝药，其主要成分谷胱甘肽可激活体内巯基酶(SH)，促进代谢，同时与多种有毒物质结合，产生减毒保护效应。药理学研究表明[15]，阿拓莫兰可有效补充机体缺乏的谷胱甘肽，具有解毒作用，保肝效果显著。优思弗与阿拓莫兰联用既可控制病情、改善症状，又可减少不良反应，提高治疗的综合效果。本研究结果显示，优思弗辅助阿拓莫兰治疗IC患儿，可明显降低患儿的临床症状评分，同时治疗效果显著。治疗14 d后，复查患儿肝功能，其各项指标均显著改善，尤其肝细胞损伤明显减轻，恢复良好，胆汁淤积明显减少，提示患儿的肝功能恢复良好。进一步复查患儿的肝纤4项情况，LN水平无明显变化，表明LN在肝硬化前期的肝纤维化过程中尚未达到肝硬化程度的显著积累，而HA、PCⅢ及cⅣ水平显著降低，表明肝细胞受损得到缓解及肝内已生成纤维量减少，提示联合治疗效果显著。患儿不良反应的发生情况显著低于对照组，是因为2种药物自身均无特殊性和不良反应，同时改变了阿拓莫兰的静滴途径，有效减少了患儿的药物代谢负担和不良反应的发生。

综上所述，优思弗辅助阿拓莫兰治疗IC患儿的临床效果明显，可有效恢复肝功能，改善临床症状，毒性和不良反应低，值得临床推广。